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解鎖新藥物發現的密碼 | 基于電離常數的化學基因組分析方法

更新時間:2023-07-24      點擊次數:626

簡(jian)介

為了(le)提高藥物發現(xian)過程(cheng)的(de)效率,藥物化學(xue)家(jia)廣泛(fan)應用化學(xue)基(ji)因組學(xue)原理(li)來(lai)定(ding)制合成(cheng)或篩(shai)選(xuan)工作(zuo),從(cong)而使(shi)候選(xuan)分子(zi)與其靶(ba)點相匹配。將化合物空(kong)間(jian)與靶(ba)標空(kong)間(jian)相關聯已經促進了(le)這一領(ling)域的(de)許多研究,在(zai)目前的(de)研究中,通過在(zai)大量的(de)化學(xue)基(ji)因組學(xue)數據集(ji)中專門探索分子(zi)酸(suan)堿(jian)性(xing)質對生(sheng)物活性(xing)的(de)影(ying)響來(lai)擴展這些研究。此外,我們還(huan)通過研究篩(shai)選(xuan)化合物(包括 "天然產(chan)品 "組)的(de)酸(suan)堿(jian)性(xing)質來(lai)補充這些分析。

分(fen)子(zi)中存(cun)在的(de)酸(suan)性(xing)(xing)(xing)和堿(jian)性(xing)(xing)(xing)官能(neng)團是(shi)化(hua)學(xue)基因(yin)組學(xue)中的(de)一個重要因(yin)素(su),因(yin)為(wei)它們會強烈影響分(fen)子(zi)的(de)理化(hua)性(xing)(xing)(xing)質(zhi),如(ru)親油性(xing)(xing)(xing)和水溶(rong)性(xing)(xing)(xing),反過來(lai),這(zhe)些因(yin)素(su)又會影響化(hua)合(he)(he)物(wu)在生物(wu)系統中的(de)行為(wei),即受體相互作用(yong)以及吸收、分(fen)布(bu)、代謝、排泄和毒(du)理學(xue)(ADMET)。酸(suan)/堿(jian)性(xing)(xing)(xing)質(zhi)對ADMET特性(xing)(xing)(xing)影響的(de)具(ju)體例子(zi)包括酸(suan)性(xing)(xing)(xing)化(hua)合(he)(he)物(wu)傾向(xiang)于表(biao)現(xian)出(chu)更高的(de)血(xue)漿(jiang)蛋白(bai)結(jie)合(he)(he)力,從而影響分(fen)布(bu)容積,而堿(jian)性(xing)(xing)(xing)化(hua)合(he)(he)物(wu)則傾向(xiang)于通(tong)過磷脂中毒(du)和蛋白(bai)通(tong)道結(jie)合(he)(he)等機制表(biao)現(xian)出(chu)更大(da)的(de)毒(du)性(xing)(xing)(xing)。

在(zai)配體的(de)雜合性(xing)與(yu)分(fen)子(zi)量(MW)和(he)分(fen)配系(xi)數(logP)等特性(xing)之(zhi)間建(jian)立(li)聯系(xi)時(shi)。更大(da)和(he)更親脂(zhi)的(de)分(fen)子(zi)有(you)可能(neng)(neng)與(yu)不止一(yi)個靶點相互(hu)作(zuo)用(yong),電(dian)荷(he)狀態也(ye)可能(neng)(neng)對(dui)非(fei)靶點選擇性(xing)起作(zuo)用(yong),因此,電(dian)離(li)(li)常數從根本上關(guan)系(xi)到化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)行為(wei)方式(shi)及其(qi)整(zheng)體的(de)類(lei)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)特性(xing)。此外,酸(suan)電(dian)離(li)(li)常數(pKa)值和(he)電(dian)離(li)(li)狀態對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)制劑有(you)重要(yao)影響(xiang),尤其(qi)是在(zai)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)需(xu)要(yao)在(zai)溶液(ye)中給藥(yao)的(de)情況下。在(zai)影響(xiang)水(shui)溶性(xing)的(de)主要(yao)因素中,極性(xing)是一(yi)個關(guan)鍵參數,但它需(xu)要(yao)與(yu)適(shi)當的(de)親脂(zhi)性(xing)相平衡,才能(neng)(neng)使分(fen)子(zi)穿過(guo)膜(mo)并與(yu)特定的(de)大(da)分(fen)子(zi)相互(hu)作(zuo)用(yong)。受體相互(hu)作(zuo)用(yong)同(tong)樣需(xu)要(yao)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)官能(neng)(neng)團(tuan)與(yu)大(da)分(fen)子(zi)結合部位的(de)官能(neng)(neng)團(tuan)互(hu)補(bu)。總之(zhi),電(dian)荷(he)狀態和(he)電(dian)離(li)(li)常數深(shen)深(shen)地影響(xiang)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)性(xing)質(zhi),因此需(xu)要(yao)進一(yi)步(bu)研究藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)酸(suan)/堿特性(xing)。

為了(le)更深入地(di)了(le)解藥物的酸堿性質,我們研究了(le)已(yi)上市(shi)藥物的pKa分布。然而,這(zhe)一項工作(zuo)僅探討了(le)當代藥物,將(jiang)其擴展(zhan)到(dao)更廣(guang)泛的化合(he)物將(jiang)是(shi)有益的。

本(ben)研(yan)究檢查藥物(wu)(wu)(wu)、對(dui)于藥物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)化(hua)學(xue)基因組和篩(shai)選出的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)酸(suan)堿(jian)特征,對(dui)他們進(jin)行三(san)個層次的(de)(de)(de)分析。通(tong)過化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)統計以(yi)確定具有可電離官能(neng)團的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu),并將(jiang)這些物(wu)(wu)(wu)質(zhi)分類。可電離化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa值(zhi)以(yi)圖表的(de)(de)(de)形式顯示,包括單一(yi)酸(suan)和單一(yi)堿(jian)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。總之,我們希望能(neng)夠就篩(shai)選化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)或研(yan)究化(hua)學(xue)品是否符合(he)(he)藥物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)酸(suan)堿(jian)特性提出問題。該研(yan)究旨在提高我們對(dui)酸(suan)堿(jian)特征及其對(dui)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)活性的(de)(de)(de)基本(ben)影響的(de)(de)(de)認識。

 

 

實驗部分

藥物數據集(ji)(ji)是來自新墨西哥大學(Albuquerque, NM, USA)的內部收集(ji)(ji)。剔除了不含碳的化合(he)物、含重金(jin)屬的化合(he)物、鹽類、聚合(he)物、混合(he)物以及分子量(MW)大于1000Da的物質(zhi),剩(sheng)下3766種化合(he)物。這些化合(he)物代表了歐洲、亞洲和美國已批準使用的當代臨床使用的單一物質(zhi)。

商用化合物(wu)數(shu)(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)庫選自ZINC數(shu)(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)庫,該數(shu)(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)庫包含超過107種商用化合物(wu)的信(xin)息。ZINC數(shu)(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)庫提供了從完整(zheng)數(shu)(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)庫中根據(ju)(ju)計算(suan)性(xing)質(如MW、logP、氫鍵供體/受體數(shu)(shu)(shu)(shu)量、可旋轉鍵的數(shu)(shu)(shu)(shu)量和PSA)推導的子集。

01

對以下ZINC子集(ji)進行了(le)檢測:

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  1. 由(you)6676776個(ge)化合物(wu)(wu)(wu)組(zu)成的 "類藥(yao)物(wu)(wu)(wu)供應商清潔(jie) "子集(ji)(ji)。該(gai)子集(ji)(ji)由(you)ZINC數據庫通過(guo)篩(shai)選得到。這(zhe)些過(guo)濾器(qi)結合了各種(zhong) "類藥(yao)物(wu)(wu)(wu) "標準,包(bao)括以下限制條件:logP≤5、MW≤500和MW&gt;150、可旋轉鍵<8、PSA<150和H鍵受體(ti)數量<10。一組(zu)條件用于從(cong)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)化學的角(jiao)度排除某些不需要的官能團(如酸(suan)鹵化物(wu)(wu)(wu)、磷(lin)烷(wan)、硫氰酸(suan)鹽(yan)、過(guo)氧化物(wu)(wu)(wu)、醛等)

     

  2. 供(gong)應商(shang)清(qing)潔先(xian)導(dao)化(hua)(hua)合(he)物(wu) "子集(ji)包含(han)1716660個化(hua)(hua)合(he)物(wu),可用于早(zao)期發現研究,以確定(ding)有(you)用的(de)先(xian)導(dao)化(hua)(hua)合(he)物(wu)。這些化(hua)(hua)合(he)物(wu)具有(you)以下特(te)征:ClogP<3.5,MW<350,可旋轉鍵≤7,但不包括ClogP≤2.5,MW≤250,可旋轉鍵≤5的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)。

     

  3. "天(tian)然(ran)(ran)產品 "數據(ju)(ju)集包含來自七(qi)個(ge)(ge)供應商(shang)的89398個(ge)(ge)化(hua)(hua)合(he)物(wu)。這些化(hua)(hua)合(he)物(wu)由(you)供應商(shang)指定為天(tian)然(ran)(ran)來源或天(tian)然(ran)(ran)產物(wu)的衍(yan)生物(wu)。天(tian)然(ran)(ran)產物(wu)數據(ju)(ju)集中化(hua)(hua)合(he)物(wu)分別來自InterBioScreen(俄羅斯(si)(si)莫斯(si)(si)科)、Molecular Diversity Preservation International(MDPI;瑞(rui)士巴塞爾)、TimTec(美國(guo)德(de)(de)克薩斯(si)(si)州紐(niu)瓦(wa)克)、AmbInter(法國(guo)奧(ao)爾良)、Indofine(美國(guo)新(xin)澤西州希爾斯(si)(si)伯勒)、Specs & BioSpecs(荷蘭(lan)代爾夫特)和AnalytiCon Discovery(德(de)(de)國(guo)波茨坦)。應考慮 "天(tian)然(ran)(ran) "的定義,因為這是由(you)供應商(shang)決定的。

     

    化學基因(yin)組(zu)學數(shu)據庫WOMBAT用(yong)于(yu)生(sheng)成作用(yong)于(yu)一系列大(da)分(fen)子(zi)靶類(lei)(lei)的(de)生(sheng)物(wu)活(huo)性化合(he)物(wu)列表(biao)。Instant JChem用(yong)于(yu)化合(he)物(wu)搜索和(he)文件處理。研究了以下目標類(lei)(lei)別(bie):天冬氨(an)(an)酰(xian)蛋(dan)白酶(mei)、半胱氨(an)(an)酸(suan)蛋(dan)白酶(mei)、G蛋(dan)白偶聯受體(GPCR)-生(sheng)物(wu)胺、GPCR-大(da)麻素(su)、GPCR-類(lei)(lei)核苷酸(suan)、GPCR-肽、GPCR-類(lei)(lei)固醇、GPCR-其他(ta)(A類(lei)(lei))、GPCR-B類(lei)(lei)、GPCR-C類(lei)(lei)、整合(he)素(su)、 配體門控離(li)(li)子(zi)通(tong)道(dao)、電壓門控離(li)(li)子(zi)通(tong)道(dao)、離(li)(li)子(zi)通(tong)道(dao)-其他(ta)、金屬蛋(dan)白酶(mei)、核激素(su)受體、酪(lao)氨(an)(an)酸(suan)激酶(mei)、激酶(mei)(非酪(lao)氨(an)(an)酸(suan))、氧(yang)化還原酶(mei)、氧(yang)合(he)酶(mei)、磷酸(suan)二酯酶(mei)、絲氨(an)(an)酸(suan)蛋(dan)白酶(mei)和(he)轉(zhuan)運(yun)體。此外(wai),一組(zu)未指定(ding)靶標的(de)化合(he)物(wu)被歸入(ru) "未知 "組(zu)。總共研究了24個(ge)化學基因(yin)組(zu)學數(shu)據集。對(dui)(dui)每個(ge)數(shu)據集都進行了過濾以減(jian)少(shao)列表(biao)的(de)大(da)小。去除(chu)(chu)分(fen)子(zi)量>1000的(de)大(da)分(fen)子(zi)化合(he)物(wu),對(dui)(dui)特定(ding)靶點的(de)效力(li)小于(yu)1 mm的(de)化合(he)物(wu)被剔(ti)除(chu)(chu)。

 

 

02

對于每個數據集,都遵循以下程序

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A. 確定了(le)含有永*久電離的官能團(如季氮原子)的化合物。在本分析中,這些分子被歸類為 "始終電離",因此未估算這些化合物的pKa值。


B. 使用Marvin軟件(jian)(jian)預測每種化合物的(de)(de)(de)pKa值(zhi),并使用pKa數(shu)據將化合物分(fen)為(wei) "始終(zhong)電(dian)離(li)"、"可(ke)電(dian)離(li) "和 "中(zhong)性"。我們的(de)(de)(de)分(fen)類系統基(ji)(ji)于以下內(nei)容:具有(you)pKa <0的(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)性基(ji)(ji)團或(huo)pKa >12的(de)(de)(de)堿性基(ji)(ji)團的(de)(de)(de)化合物被添加(jia)到(dao)始終(zhong)離(li)子化物質列(lie)表中(zhong)。PKa >10的(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)性基(ji)(ji)團或(huo)pKa <0的(de)(de)(de)堿性官能團被視為(wei)中(zhong)性。pKa值(zhi)在0-10之間的(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)和pKa值(zhi)在0-12之間的(de)(de)(de)堿被歸(gui)類為(wei)可(ke)電(dian)離(li)物質。Marvin軟件(jian)(jian)能夠將這些pKa值(zhi)估計到(dao)一個對(dui)數(shu)單位之內(nei)。用于定義酸(suan)(suan)(suan)和堿的(de)(de)(de)可(ke)電(dian)離(li)基(ji)(ji)團的(de)(de)(de)pKa范圍是在與(yu)(yu)經驗(yan)豐富的(de)(de)(de)藥(yao)物化學家和藥(yao)物開發(fa)人員討論后選擇(ze)的(de)(de)(de)。這一決定與(yu)(yu)我們對(dui)pKa值(zhi)的(de)(de)(de)考(kao)慮不謀而合,即pKa值(zhi)應接近人體內(nei)的(de)(de)(de)pH值(zhi)。此外,pKa范圍還(huan)與(yu)(yu)藥(yao)物制劑領(ling)域(yu)的(de)(de)(de)pH值(zhi)相關。

 

C. 使(shi)用內部(bu)算法結合pKa計算進行了進一步的結構搜(sou)索,以確定整個(ge)數據集中每(mei)個(ge)可(ke)電離基團的身(shen)份(fen)。

 

D. 簡單兩(liang)(liang)性溶解物(wu)(wu)是含有一(yi)個酸性和(he)(he)(he)一(yi)個堿(jian)性官能團(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)。通過考慮官能團(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)pKa值(zhi),可將這些化合物(wu)(wu)進一(yi)步劃分(fen)為(wei)(wei)普(pu)通兩(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)和(he)(he)(he)齊聚(ju)(ju)物(wu)(wu)。如(ru)果酸性官能團(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)pKa值(zhi)大于(yu)堿(jian)性官能團(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)pKa值(zhi),則被視為(wei)(wei)普(pu)通兩(liang)(liang)性溶解物(wu)(wu)。同樣,如(ru)果酸性基團(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)pKa值(zhi)小于(yu)堿(jian)性基團(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)pKa值(zhi),則定義為(wei)(wei)齊聚(ju)(ju)物(wu)(wu)。根(gen)據每種(zhong)簡單兩(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa值(zhi)確定普(pu)通兩(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)和(he)(he)(he)齊聚(ju)(ju)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)比(bi)例。

 

 

結果與討論

生(sheng)物(wu)(wu)活性化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)電離(li)狀(zhuang)態強烈影響其在生(sheng)物(wu)(wu)系(xi)統中(zhong)的(de)(de)(de)行(xing)為--該(gai)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)如(ru)何(he)與目標結合位(wei)(wei)點(dian)相互作(zuo)用(yong),或如(ru)何(he)在水環(huan)境和脂質環(huan)境之間分離(li)。化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)實際電離(li)狀(zhuang)態取(qu)決于(yu)局(ju)部(bu)環(huan)境的(de)(de)(de)pH值,雖然通常接近中(zhong)性(~7.4),但pH值范圍很廣。例如(ru),在腸道內,pH值從(cong)1到8不等,而在配體結合位(wei)(wei)點(dian)的(de)(de)(de)微環(huan)境中(zhong),官(guan)能團的(de)(de)(de)pKa可能會受到兩個(ge)單(dan)位(wei)(wei)或更多單(dan)位(wei)(wei)的(de)(de)(de)干(gan)擾。因此,酸性和堿性行(xing)為的(de)(de)(de)意義并不是(shi)簡(jian)單(dan)的(de)(de)(de)電離(li)狀(zhuang)態研(yan)究,它還必須包括藥(yao)物(wu)(wu)發現(xian)過程(cheng)中(zhong)遇到的(de)(de)(de)一系(xi)列生(sheng)物(wu)(wu)制藥(yao)情況(kuang)。

 

 

當代藥(yao)物(wu)

選擇(ze)經(jing)過(guo)批準(zhun)的(de)(de)藥物(wu)數據集(ji)來代(dai)表當代(dai)治療分子。這個(ge)精心策劃的(de)(de)數據集(ji)由(you)美(mei)國(guo)(guo)、歐洲(zhou)和亞洲(zhou)監(jian)管機(ji)構(gou)批準(zhun)的(de)(de)藥物(wu)組成,從制藥和醫學(xue)的(de)(de)角度來看,可以被認為是具有國(guo)(guo)際意義的(de)(de)。

 

在本研究中(zhong)(zhong),我們(men)對藥(yao)物(wu)(wu)數據集(ji)進行了(le)(le)過濾(lv),保留了(le)(le)所有(you)含碳(tan)物(wu)(wu)質,并剔除了(le)(le)含有(you)重金屬、鹽類(lei)、混合(he)物(wu)(wu)、聚合(he)物(wu)(wu)以(yi)及分(fen)子(zi)量(liang)>1000的(de)化合(he)物(wu)(wu)。預測(ce)了(le)(le)每個分(fen)子(zi)的(de)pKa值,并將化合(he)物(wu)(wu)分(fen)為電(dian)荷狀態類(lei)別(bie):始終電(dian)離(6.3%)、中(zhong)(zhong)性(20.2%)、單酸(suan)(suan)(14.2%)、二酸(suan)(suan)(3.5%)、單堿(jian)(27.8%)、二堿(jian)(10.1%)、簡單兩元化合(he)物(wu)(wu)(含有(you)一種酸(suan)(suan)和一種堿(jian)的(de)化合(he)物(wu)(wu);9.5%)和復雜化合(he)物(wu)(wu)(8.4%;表1,圖1 a)。圖1b, c顯示了(le)(le)藥(yao)物(wu)(wu)數據集(ji)中(zhong)(zhong)單酸(suan)(suan)和單堿(jian)化合(he)物(wu)(wu)的(de)pKa分(fen)布。

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圖1.a) 獲準用于人體(藥物)的小分子藥物的酸/堿類別細分。酸/堿類別包括始終離子化(pKa<0的酸、pKa>12的堿和帶永(yong)*久荷的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu))、中性(xing)(xing)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)、單(dan)(dan)酸(suan)物(wu)(wu)質(zhi)、單(dan)(dan)堿物(wu)(wu)質(zhi)、含(han)(han)兩(liang)個(ge)(ge)酸(suan)性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)、含(han)(han)兩(liang)個(ge)(ge)堿性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)、簡(jian)單(dan)(dan)的(de)兩(liang)性(xing)(xing)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(一個(ge)(ge)酸(suan)性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)和(he)一個(ge)(ge)堿性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan))以(yi)及其(qi)他酸(suan)性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)和(he)堿性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)的(de)復雜組合(he)(he)。含(han)(han)有b)單(dan)(dan)個(ge)(ge)酸(suan)性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)和(he)c)單(dan)(dan)個(ge)(ge)堿性(xing)(xing)基(ji)(ji)團(tuan)的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)pKa分(fen)布。pKa值(zhi)被(bei)劃分(fen)為(wei)單(dan)(dan)個(ge)(ge)對數單(dan)(dan)位(wei)范圍。直方(fang)圖柱高表(biao)示為(wei)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)總(zong)量的(de)百分(fen)比。

 

最常見的(de)酸(suan)性(xing)基(ji)(ji)團是羧酸(suan)、雜(za)環氮原(yuan)子、羥肟酸(suan)、酚類和(he)磺酰(xian)(xian)(xian)胺(an),共占酸(suan)性(xing)基(ji)(ji)團的(de)93.5%。出(chu)現頻率較(jiao)低(di)的(de)酸(suan)是磷酸(suan)鹽、酰(xian)(xian)(xian)亞(ya)胺(an)、硫酸(suan)鹽、碳酸(suan)、四唑(zuo)、氨基(ji)(ji)甲酸(suan)酯(zhi)、醇、酸(suan)性(xing)酰(xian)(xian)(xian)胺(an)、酸(suan)性(xing)苯胺(an)、酰(xian)(xian)(xian)肼(jing)和(he)硫醇。最常見的(de)堿性(xing)基(ji)(ji)團是脂肪族胺(an)、胍、脒、苯胺(an)、堿性(xing)酰(xian)(xian)(xian)胺(an)和(he)雜(za)環氮原(yuan)子。

圖(tu)(tu)2和圖(tu)(tu)3顯示了屬于這(zhe)些類別的(de)(de)藥(yao)物(wu)實例。有趣的(de)(de)是,超過60%的(de)(de)藥(yao)物(wu)只有一個或沒有可電離(li)的(de)(de)官(guan)能(neng)(neng)團(tuan)(tuan)。對含(han)有一個堿性(xing)基團(tuan)(tuan)的(de)(de)化合物(wu)的(de)(de)pKa值分布進行回(hui)顧后發現,pKa值低于6.0的(de)(de)單一堿很少(shao)(圖(tu)(tu)1 c)。對于單一含(han)酸(suan)物(wu)質,pKa值在5-8范(fan)圍內的(de)(de)酸(suan)性(xing)官(guan)能(neng)(neng)團(tuan)(tuan)非(fei)常少(shao)(圖(tu)(tu)1b)。這(zhe)與缺乏(fa)pKa值在此范(fan)圍內的(de)(de)酸(suan)性(xing)官(guan)能(neng)(neng)團(tuan)(tuan)有關--兩種(zhong)最常見(jian)的(de)(de)酸(suan)性(xing)官(guan)能(neng)(neng)團(tuan)(tuan)的(de)(de)典型pKa值分別為:羧(suo)酸(suan)鹽3.5-5,酚7.5-10.5。

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表(biao)1.

 化學基因組學和篩(shai)選化合物數據

集中化(hua)合物的電荷狀態類(lei)別。

 

01

化學基因組學和(he)篩選化合物(wu)數據集

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WOMBAT數據(ju)庫包含了(le)30多萬個化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu),其相關的靶標生物(wu)(wu)活(huo)性數據(ju)是從(cong)同行評(ping)議的文獻中精心(xin)篩選(xuan)出來(lai)的。我們對每組化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)進行了(le)篩選(xuan),以選(xuan)出在(zai)(zai)濃度為1 mm或更低時具有活(huo)性的化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu),并(bing)設定了(le)截(jie)留分子(zi)量(liang)。在(zai)(zai)估算pKa值后,將化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)歸入電荷狀態類別。配體酸堿(jian)性質的化(hua)(hua)(hua)學基因組學分析以前沒有進行過。

ZINC數(shu)(shu)(shu)據庫是一個(ge)(ge)(ge)虛擬庫,包含了(le)100多個(ge)(ge)(ge)供(gong)應商提供(gong)的(de)(de)(de)可(ke)購買的(de)(de)(de)化(hua)學結構,其開發目(mu)的(de)(de)(de)是為(wei)了(le)方便(bian)對接實驗。在(zai)本研(yan)究中(zhong)(zhong),我們采用了(le)ZINC數(shu)(shu)(shu)據庫中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)三組化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)來代表可(ke)用于生(sheng)物(wu)(wu)(wu)篩選的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。這(zhe)些數(shu)(shu)(shu)據集(ji)(ji)經過了(le)ZINC數(shu)(shu)(shu)據的(de)(de)(de)預過濾(lv),剔除了(le)不適合(he)(he)(he)藥物(wu)(wu)(wu)化(hua)學的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。最大(da)的(de)(de)(de)數(shu)(shu)(shu)據集(ji)(ji)來自(zi)包括主要供(gong)應商的(de)(de)(de)660萬個(ge)(ge)(ge)市(shi)售篩選化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu),被稱(cheng)為(wei) "Vendors-clean "集(ji)(ji)。這(zhe)些化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)一個(ge)(ge)(ge)較小的(de)(de)(de)子(zi)集(ji)(ji)主要根據低分子(zi)量和親(qin)油性進(jin)行篩選,被稱(cheng)為(wei) "Vendors-clean leads "集(ji)(ji)。最后(hou),對天(tian)然產物(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)進(jin)行了(le)評(ping)估,這(zhe)些化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)被供(gong)應商自(zi)己歸類為(wei)天(tian)然產物(wu)(wu)(wu)或天(tian)然產物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)衍生(sheng)物(wu)(wu)(wu)。

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圖 2. 中性、始終(zhong)電離、單一酸和二元酸類化合物示例

 

02

化學(xue)基因(yin)組數據集(ji)的酸(suan)堿特(te)性

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表1總結了(le)藥物(wu)、化學基(ji)因(yin)組(zu)學和(he)(he)(he)篩(shai)選(xuan)化合(he)物(wu)數(shu)據(ju)(ju)集(ji)的(de)電荷狀態類(lei)別。表2和(he)(he)(he)表3提供了(le)含單(dan)酸和(he)(he)(he)單(dan)堿化合(he)物(wu)這兩(liang)類(lei)最大化合(he)物(wu)pKa分(fen)布的(de)詳細信息。在我們的(de)分(fen)析中,最小(xiao)的(de)數(shu)據(ju)(ju)集(ji)包含1000多種化合(he)物(wu),而大多數(shu)數(shu)據(ju)(ju)集(ji)包含2000多種物(wu)質。在本文(wen)中,我們選(xuan)擇了(le)四個(ge)化學基(ji)因(yin)組(zu)家(jia)族來對比(bi)其酸堿性(xing)質的(de)差異。這些靶標是(shi)G蛋白偶聯受體(GPCRs;生(sheng)物(wu)胺、核苷酸和(he)(he)(he)肽(tai)受體)、三個(ge)蛋白酶家(jia)族(天(tian)冬氨酰(xian)、半(ban)胱氨酸和(he)(he)(he)絲氨酸)、激(ji)酶(酪(lao)氨酸和(he)(he)(he)非酪(lao)氨酸)和(he)(he)(he)離子(zi)通道(配體門控(kong)、電壓門控(kong)和(he)(he)(he)其他種類(lei))。

圖4 a顯(xian)示了三個GPCR家(jia)族的(de)(de)(de)電荷狀態類別(bie)(bie)(bie)。值(zhi)得(de)注意的(de)(de)(de)是(shi),這些(xie)靶標主要識別(bie)(bie)(bie)含(han)堿(jian)(jian)化合物(wu)。GPCR生物(wu)胺數據集包含(han)20 712種(zhong)化合物(wu),其中50%以上具有(you)單一(yi)堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)團(tuan),主要由(you)脂肪族胺和(he)堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)雜環氮原子組成。相比之下,同一(yi)數據集中只有(you)4種(zhong)化合物(wu)含(han)有(you)單一(yi)酸性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)團(tuan)。天冬(dong)氨(an)酸殘基(ji)是(shi)識別(bie)(bie)(bie)相關(guan)(神經)遞質堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)氨(an)基(ji)的(de)(de)(de)關(guan)鍵,因(yin)此堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)團(tuan)所占比例較(jiao)高。相比之下,肽和(he)核(he)苷酸受體(ti)確實能(neng)識別(bie)(bie)(bie)一(yi)些(xie)中性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)酸性(xing)(xing)(xing)(xing)化合物(wu)。圖4b顯(xian)示了含(han)單一(yi)堿(jian)(jian)基(ji)化合物(wu)的(de)(de)(de)概況。值(zhi)得(de)注意的(de)(de)(de)是(shi),核(he)苷酸GPCR配體(ti)顯(xian)示出與肽和(he)生物(wu)胺GPCR配體(ti)截然不(bu)同的(de)(de)(de)特性(xing)(xing)(xing)(xing)。

圖5顯示了蛋(dan)(dan)白(bai)酶(mei)實例(li)的(de)(de)概(gai)況(kuang),說明了各類(lei)蛋(dan)(dan)白(bai)酶(mei)之間的(de)(de)細微差別。有趣的(de)(de)是(shi),絲氨酸(suan)蛋(dan)(dan)白(bai)酶(mei)中(zhong)含有大(da)量(liang)pKa值高于8.0的(de)(de)堿(jian)(jian)性(xing)基(ji)團的(de)(de)化(hua)合物。這(zhe)些堿(jian)(jian)性(xing)基(ji)團(主要是(shi)脒基(ji)和(he)堿(jian)(jian)性(xing)雜環氮原子)的(de)(de)存在與功能基(ji)團與蛋(dan)(dan)白(bai)質(如因(yin)子Xa)的(de)(de)S1口袋相(xiang)互作用的(de)(de)需要相(xiang)吻合。

激酶類化合物(wu)以(yi)含有一(yi)個或(huo)兩個堿(jian)性(xing)基團的(de)(de)化合物(wu)為主(54%)。圖(tu)6顯示,無(wu)論是堿(jian)性(xing)基團還(huan)是酸性(xing)基團,在生理pH值下完全電(dian)離的(de)(de)化合物(wu)都很(hen)少(即pKa值低于6.0的(de)(de)酸和pKa值高于9.0的(de)(de)堿(jian))。同樣(yang),pH值為7.4時帶電(dian)的(de)(de)官能團也很(hen)少,這與(yu)結合位點的(de)(de)氫鍵(jian)要求一(yi)致。

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圖(tu) 3. 單堿基(ji)、二堿基(ji)、簡單兩(liang)性化合物和復雜化合物類(lei)別(bie)中的化合物示例

 

 

 

最后,我們(men)比(bi)(bi)較了配體門控(kong)、電壓(ya)門控(kong)和(he)(he)其(qi)他(ta)離(li)子通(tong)道(dao)(dao)(圖7)。這些化(hua)(hua)合(he)物主要是(shi)單(dan)堿(jian)基(ji)或(huo)二堿(jian)基(ji),但31%的電壓(ya)門控(kong)通(tong)道(dao)(dao)配體是(shi)中(zhong)性的,23%的 "其(qi)他(ta) "類化(hua)(hua)合(he)物是(shi)單(dan)酸(主要是(shi)弱酸,如苯酚)。配體和(he)(he)電壓(ya)門控(kong)通(tong)道(dao)(dao)中(zhong)pKa值高于7.0的堿(jian)性化(hua)(hua)合(he)物比(bi)(bi)例分別為55.3%和(he)(he)64.4%,而 "其(qi)它 "離(li)子通(tong)道(dao)(dao)中(zhong)僅有14.4%的單(dan)堿(jian)基(ji)在(zai)此范圍內(nei)。

化(hua)(hua)學基(ji)因(yin)組學旨在增(zeng)加(jia)我(wo)們(men)對小型有機化(hua)(hua)合物(wu)如何(he)與(yu)(yu)生(sheng)物(wu)系統相(xiang)互(hu)作用和擾動生(sheng)物(wu)系統的(de)了(le)(le)解。如果(guo)能(neng)將(jiang)這些知識轉化(hua)(hua)為(wei)用于(yu)篩選(xuan)目的(de)的(de)定制化(hua)(hua)合物(wu)集,那么我(wo)們(men)就能(neng)實現改進藥物(wu)發現方法的(de)目標。從上(shang)面的(de)分(fen)(fen)析可(ke)以(yi)(yi)清楚地看出,每一類配體都具有不同的(de)酸(suan)堿(jian)分(fen)(fen)布(bu)。圖(tu)8顯示(shi)(shi)了(le)(le)已知靶標家(jia)族(zu)的(de)23個化(hua)(hua)學基(ji)因(yin)組學數據(ju)集的(de)主(zhu)成(cheng)分(fen)(fen)分(fen)(fen)析(PCA)圖(tu),采用化(hua)(hua)合物(wu)類別(bie)、兩性(xing)溶解物(wu)比例和pKa分(fen)(fen)布(bu)數據(ju)作為(wei)輸入數據(ju),揭示(shi)(shi)了(le)(le)靶標家(jia)族(zu)的(de)聚(ju)類。PCA的(de)載荷(附(fu)錄(lu)1,Supping Information)顯示(shi)(shi),PC1與(yu)(yu)堿(jian)基(ji)pKa分(fen)(fen)布(bu)數據(ju)以(yi)(yi)及(ji)普通兩性(xing)離子(zi)和齊聚(ju)兩性(xing)離子(zi)的(de)比例相(xiang)關。酸(suan)性(xing)化(hua)(hua)合物(wu)位于(yu)圖(tu)譜的(de)上(shang)部(bu)區(qu)域。PC2與(yu)(yu)電(dian)荷狀(zhuang)態類別(bie)數據(ju)以(yi)(yi)及(ji)部(bu)分(fen)(fen)酸(suan)pKa分(fen)(fen)布(bu)數據(ju)相(xiang)關聯(lian),堿(jian)性(xing)化(hua)(hua)合物(wu)位于(yu)左下象限。酸(suan)或堿(jian)基(ji)團較少的(de)化(hua)(hua)合物(wu)類別(bie)位于(yu)右下象限。

在該分(fen)析中,GPCR生物胺由于具有(you)(you)相似(si)的(de)單堿(jian)基(ji)pKa分(fen)布而靠近轉運體(主要(yao)是單胺轉運體配(pei)(pei)體)。配(pei)(pei)體門控(kong)離(li)子通道(dao)和電壓(ya)門控(kong)離(li)子通道(dao)也聚(ju)集(ji)在一起。PDE和激酶(mei)配(pei)(pei)體通常模擬嘌呤,這(zhe)種分(fen)組(zu)(zu)(zu)反映了(le)這(zhe)些化合物的(de)雜(za)環性(xing)質(zhi)。GPCR前(qian)列腺(xian)素組(zu)(zu)(zu)、GPCR核苷酸(suan)組(zu)(zu)(zu)、整合素組(zu)(zu)(zu)、金(jin)屬蛋白酶(mei)組(zu)(zu)(zu)和核受體組(zu)(zu)(zu)與(yu)其他組(zu)(zu)(zu)分(fen)開,反映了(le)特定功能基(ji)團的(de)高比例(li)(li)。例(li)(li)如,金(jin)屬蛋白酶(mei)配(pei)(pei)體含有(you)(you)可(ke)與(yu)活性(xing)金(jin)屬(如鋅(xin))結(jie)合的(de)特定官能團(最常見的(de)是羥肟酸(suan))。與(yu)此類似(si),GPCR前(qian)列腺(xian)素配(pei)(pei)體也以羧酸(suan)為主。

 

表2. 含單一酸性官(guan)能團化合物的pKa分布表

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表3. 含(han)單一堿性官能團(tuan)化合物的pKa分布

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圖 4. a)GPCR配體的化合物類型概覽

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b)含有單一堿(jian)性官能團的化合物的pKa分布

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圖(tu)(tu) 5. a) 蛋白酶配體(ti)的(de)電荷狀態類別概(gai)覽。含有(you)b)單個酸(suan)性官能團和c)單個堿(jian)性官能團的(de)化合物的(de)pKa分布(bu)圖(tu)(tu)

 

03

篩選化(hua)合物的酸堿性質

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目前的(de)藥物(wu)(wu)發現在(zai)(zai)很大程(cheng)度上(shang)依賴于篩(shai)選技術。在(zai)(zai)過(guo)去的(de)十年中(zhong),商業供(gong)(gong)應商提(ti)供(gong)(gong)了大量的(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu),并(bing)對藥物(wu)(wu)和(he)先導化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)理化(hua)(hua)性(xing)(xing)質(zhi)(zhi)進行了大量的(de)分析,但是對篩(shai)選化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)酸(suan)堿性(xing)(xing)質(zhi)(zhi)的(de)系統分析還沒有(you)發表過(guo)。在(zai)(zai)本節中(zhong),我們分析了ZINC數據庫中(zhong) "供(gong)(gong)應商-類藥物(wu)(wu)"、"供(gong)(gong)應商-清潔先導化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu) "和(he) "天然產物(wu)(wu) "集的(de)酸(suan)堿性(xing)(xing)質(zhi)(zhi)。

與(yu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和化(hua)(hua)(hua)(hua)學基(ji)(ji)因(yin)組(zu)學數(shu)(shu)據集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)一樣,我們估算了篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)-類(lei)(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)-清(qing)潔先導(dao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和天(tian)(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu))的(de)pKa值,并將其分(fen)為(wei)電(dian)荷(he)態類(lei)(lei)別(bie)(表1-3)。圖9顯(xian)示了篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)電(dian)荷(he)狀態類(lei)(lei)別(bie),并將其與(yu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)數(shu)(shu)據集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)進(jin)行了比(bi)較(jiao)。最明(ming)顯(xian)的(de)是(shi),與(yu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)(xiang)比(bi),所(suo)(suo)有(you)篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)中(zhong)(zhong)性化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)比(bi)例(li)(li)(li)更(geng)高(gao)(gao),總(zong)是(shi)電(dian)離(li)或(huo)可(ke)電(dian)離(li)基(ji)(ji)團的(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)更(geng)少。供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)-類(lei)(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)-清(qing)潔引線(xian)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)彼(bi)此非(fei)常(chang)相(xiang)(xiang)似,這(zhe)是(shi)可(ke)以理解的(de),因(yin)為(wei)供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)-清(qing)潔引線(xian)是(shi)更(geng)大的(de)商(shang)(shang)(shang)用化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)一個子集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)數(shu)(shu)據集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)包含(han)了相(xiang)(xiang)當一部分(fen)(6%)永久離(li)子化(hua)(hua)(hua)(hua)的(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu),這(zhe)些化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)數(shu)(shu)據中(zhong)(zhong)基(ji)(ji)本不存在(zai),在(zai)天(tian)(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)數(shu)(shu)據集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)僅占1.4%。完全(quan)中(zhong)(zhong)性化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)占所(suo)(suo)有(you)篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)40%以上,但(dan)只占藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)20%。單酸類(lei)(lei),特別(bie)是(shi)二(er)酸類(lei)(lei)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)比(bi)例(li)(li)(li)較(jiao)低,盡(jin)管(guan)這(zhe)些化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)天(tian)(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)比(bi)例(li)(li)(li)相(xiang)(xiang)當高(gao)(gao)。與(yu)此形(xing)成鮮明(ming)對比(bi)的(de)是(shi),單堿(jian)基(ji)(ji)在(zai)篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)比(bi)例(li)(li)(li)接近藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)的(de)比(bi)例(li)(li)(li),盡(jin)管(guan)天(tian)(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)單堿(jian)基(ji)(ji)比(bi)例(li)(li)(li)略低,而供(gong)(gong)應(ying)商(shang)(shang)(shang)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)單堿(jian)基(ji)(ji)比(bi)例(li)(li)(li)略高(gao)(gao)。所(suo)(suo)有(you)篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)集(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)二(er)堿(jian)基(ji)(ji)和兩聚物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)數(shu)(shu)量僅為(wei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)的(de)三分(fen)之二(er)。其余類(lei)(lei)別(bie)的(de)復雜化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)約占藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)8%,但(dan)只占天(tian)(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)4.1%和篩(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)1.5%。

為了進(jin)一(yi)步突出(chu)篩選化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)(he)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)之(zhi)(zhi)間的差異,圖9b、c顯示(shi)(shi)了單(dan)酸和(he)(he)(he)含單(dan)堿(jian)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的pKa分布(表2)。圖9b顯示(shi)(shi),與(yu)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)(he)天(tian)然產物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集相比,篩選化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)供應(ying)商有更多pKa值高于(yu)6.0的酸。在這(zhe)(zhe)種情況下,只有41%的單(dan)酸藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)pKa值高于(yu)6.0,而供應(ying)商數據(ju)集的這(zhe)(zhe)一(yi)比例為82%。藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)(he)天(tian)然產物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)數據(ju)集中pKa值在3-5之(zhi)(zhi)間的單(dan)酸所占比例相當大,而這(zhe)(zhe)些單(dan)酸在供應(ying)商數據(ju)集中所占比例較小。圖9 c顯示(shi)(shi)了當代藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)(he)篩選化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(表3)的單(dan)一(yi)堿(jian)基pKa分布之(zhi)(zhi)間的主(zhu)要差異。供應(ying)商化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集以 pKa 值低于(yu)5.0的弱堿(jian)為主(zhu),而藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集則有很大一(yi)部(bu)分pKa值在7-10之(zhi)(zhi)間。天(tian)然產物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集介于(yu)這(zhe)(zhe)兩個集之(zhi)(zhi)間。

單純(chun)兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)溶(rong)解物(wu)(wu)(wu)約(yue)占(zhan)(zhan)藥物(wu)(wu)(wu)數據(ju)集(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)10%。兩(liang)(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)可(ke)定義為普(pu)通(tong)(tong)兩(liang)(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)(酸性(xing)(xing)官(guan)能(neng)團(tuan)的(de)(de)(de)(de)pKa值(zhi)高于(yu)堿性(xing)(xing)官(guan)能(neng)團(tuan))或齊(qi)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)兩(liang)(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)(相反)。在(zai)(zai)普(pu)通(tong)(tong)兩(liang)(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong),化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)性(xing)(xing)種(zhong)類(lei)在(zai)(zai)等電點占(zhan)(zhan)主導地(di)位,而在(zai)(zai)齊(qi)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)則(ze)存(cun)在(zai)(zai)雙(shuang)電荷種(zhong)類(lei)。表4列出了(le)藥物(wu)(wu)(wu)、化(hua)學基因組數據(ju)集(ji)(ji)和(he)篩選化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)普(pu)通(tong)(tong)和(he)齊(qi)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)比例(li)(li)。在(zai)(zai)藥物(wu)(wu)(wu)簡單兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)溶(rong)質中(zhong)(zhong),齊(qi)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)占(zhan)(zhan)了(le)近(jin)一半(ban),但在(zai)(zai)篩選化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)發現(xian)95%以上的(de)(de)(de)(de)兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)溶(rong)質為普(pu)通(tong)(tong)兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)溶(rong)質(表4)。化(hua)學基因組數據(ju)集(ji)(ji)顯示,存(cun)在(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)離(li)子數量(liang)以及普(pu)通(tong)(tong)兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)離(li)子和(he)齊(qi)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)比例(li)(li)存(cun)在(zai)(zai)很大(da)差(cha)異。最值(zhi)得(de)注意的(de)(de)(de)(de)是(shi),30%以上的(de)(de)(de)(de)整合(he)素的(de)(de)(de)(de)數據(ju)集(ji)(ji)是(shi)兩(liang)(liang)(liang)(liang)性(xing)(xing)溶(rong)質,而且(qie)幾(ji)乎全(quan)部是(shi)齊(qi)聚(ju)(ju)(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)。

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圖 6. a) 激酶配體的電荷狀態類別概覽。含有b)單個酸性官能(neng)團和c)單個堿性官能(neng)團的化合物的pKa分布。

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圖 7. a) 離子通道(dao)配(pei)體的電荷狀態類別概覽(lan)。含有b)單個酸性官(guan)能(neng)(neng)團(tuan)和c)單個堿性官(guan)能(neng)(neng)團(tuan)的化(hua)合物的pKa分(fen)布圖

 

該分(fen)析表明(ming),藥物和(he)篩選數據集(ji)的(de)酸(suan)堿構成(cheng)(cheng)存在(zai)很大(da)差異(yi)。我們有理由相信,這種(zhong)差異(yi)主要(yao)是由篩選化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物的(de)合(he)(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)和(he)供應過(guo)程造成(cheng)(cheng)的(de)。供應商公(gong)司受(shou)制(zhi)于化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物的(de)合(he)(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)可(ke)得性(xing)和(he)成(cheng)(cheng)本。因此,化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物的(de)理化(hua)(hua)性(xing)質受(shou)到(dao)快速合(he)(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)必要(yao)性(xing)的(de)強烈影響(xiang)。一項(xiang)對醫藥化(hua)(hua)學(xue)家的(de)研究發(fa)現,他們傾(qing)向于制(zhi)備可(ke)溶于有機溶劑(ji)的(de)中性(xing)分(fen)子,并在(zai)純化(hua)(hua)過(guo)程中容易從有機溶劑(ji)中結晶出來。

高通量(liang)方法鼓勵減(jian)少合(he)成步驟(即(ji)避(bi)免(mian)化(hua)(hua)(hua)學反(fan)應(ying)性(xing)、可電離(li)基團(tuan)的(de)(de)(de)(de)保護和去保護)和易于純化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(例如,眾(zhong)所(suo)周知(zhi),在硅膠柱上難(nan)以純化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)齊聚物(wu)(wu))。包括穩定性(xing)在內的(de)(de)(de)(de)其他因素(su)可能(neng)會減(jian)少某些(xie)官能(neng)團(tuan)的(de)(de)(de)(de)數(shu)量(liang);例如,胺類化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)在儲(chu)存過程中容易氧化(hua)(hua)(hua)。考慮到這些(xie)因素(su),可以理解的(de)(de)(de)(de)是,篩選化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)中(a)中性(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)較多(duo),(b)普通兩性(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)較多(duo),(c)pKa<7的(de)(de)(de)(de)酸較少,(d)pKa>7的(de)(de)(de)(de)堿較少。一些(xie)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)供應(ying)商最近提供的(de)(de)(de)(de)產(chan)品開始包含更(geng)多(duo)種類的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)化(hua)(hua)(hua)學家友好型物(wu)(wu)質,同時還出現了基于靶標的(de)(de)(de)(de)產(chan)品系(xi)列。

天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)歷來是(shi)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)(he)(he)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)線索的(de)重(zhong)要來源,通常(chang)被(bei)認為比(bi)純合(he)成篩選(xuan)的(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)更(geng)像藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)。一組天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)性質與(yu)(yu)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)似,但它(ta)們(men)具(ju)有更(geng)多的(de)可(ke)旋轉鍵、立體中心(xin)和(he)(he)(he)(he)更(geng)高(gao)的(de)分(fen)子量。盡管天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)能帶(dai)來任何優(you)勢,但由于處理這些(xie)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)復(fu)雜性,制(zhi)藥(yao)(yao)行業已普(pu)遍減少在(zai)篩選(xuan)中使(shi)用天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)。在(zai)我們(men)的(de)分(fen)析(xi)中,我們(men)發現(xian)天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)組明顯不(bu)(bu)同(tong)于其他(ta)篩選(xuan)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu),它(ta)們(men)具(ju)有藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)某些(xie)特征。盡管ZINC天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)集含有大(da)量的(de)中性化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu),但與(yu)(yu)篩選(xuan)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)比(bi),它(ta)還包括更(geng)高(gao)比(bi)例(li)的(de)復(fu)雜可(ke)電離化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(始(shi)終電離、簡單和(he)(he)(he)(he)復(fu)雜化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu))以及更(geng)多的(de)齊聚物(wu)(wu)(wu)(wu)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)。與(yu)(yu)篩選(xuan)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)比(bi),單酸和(he)(he)(he)(he)單堿的(de)pKa分(fen)布(bu)更(geng)接近于藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)。總(zong)的(de)來說,天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)數(shu)據(ju)集不(bu)(bu)能被(bei)認為與(yu)(yu)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)特征非常(chang)吻合(he),但它(ta)確實包含了藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)pKa分(fen)布(bu)的(de)一些(xie)特征。該(gai)分(fen)析(xi)也可(ke)與(yu)(yu)Feher和(he)(he)(he)(he)Schmidt產(chan)(chan)生的(de)數(shu)據(ju)一起使(shi)用,Feher和(he)(he)(he)(he)Schmidt研(yan)究了藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)、天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)(he)(he)組合(he)化(hua)(hua)(hua)學(xue)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)各種理化(hua)(hua)(hua)性質。

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圖 8. 化(hua)學基因組學數據(ju)(ju)集的(de)主成分(PC)1 和(he) 2 的(de)得分圖。主成分的(de)載荷見 "輔(fu)助信息(xi)"。PC1 和(he) PC2 分別與堿和(he)酸的(de) pKa 值相(xiang)關。酸性基團比例較(jiao)高的(de)數據(ju)(ju)集一般位(wei)于圖譜的(de)右上方,而堿性化(hua)合物占多數的(de)數據(ju)(ju)集則(ze)位(wei)于圖譜的(de)左下方。

 

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圖 9. a) 藥(yao)物、化(hua)(hua)合物供應(ying)商(Vendors-clean、供應(ying)商-清潔(jie)線(xian)索)和(he)天然產品數(shu)據集之間電荷(he)態類別(bie)的差異對比。b) 含(han)有單一酸性或單一堿性官能團(tuan)的化(hua)(hua)合物的 pKa 分布(bu):藥(yao)物、化(hua)(hua)合物供應(ying)商(Vendors-clean、供應(ying)商-清潔(jie)線(xian)索)和(he)天然產物數(shu)據集。

 

表 4. 存(cun)在于(yu)藥物、化學基因組和篩選數據集(ji)中的普通和齊聚(ju)物兩性(xing)溶質(zhi)的比例

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表5. 化學(xue)基因組學(xue)數據集(ji)和篩選化合物庫(ku)中存在的酸(suan)性官能團

 

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表6. 化學基因組學數(shu)據集和篩選化合物庫中存在(zai)的基本官能團

 

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哪(na)些官能團(tuan)對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)和篩選(xuan)化合物(wu)(wu)(wu)的酸(suan)堿(jian)(jian)性質負責?表(biao)5和表(biao)6顯示(shi)(shi)了對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)、化學基(ji)因(yin)組(zu)和篩選(xuan)數據集的分析。表(biao)5和表(biao)6顯示(shi)(shi),對(dui)于藥(yao)物(wu)(wu)(wu)來說,最主要(yao)的酸(suan)性基(ji)團(tuan)是(shi)羧(suo)酸(suan)(17%)、酚類(8%)、雜環(huan)(4%)和磺胺(3%),而最重(zhong)要(yao)的堿(jian)(jian)是(shi)脂(zhi)肪(fang)胺(29%)、雜環(huan)胺(28%)和苯胺(5%)。

化學基因組(zu)數(shu)據集(ji)(ji)(ji)揭示了酸(suan)堿特(te)性(xing)的(de)(de)(de)(de)巨大(da)(da)多樣性(xing),反映了結(jie)合(he)位(wei)點對(dui)配體(ti)酸(suan)堿特(te)性(xing)的(de)(de)(de)(de)影(ying)響。例(li)(li)(li)如(ru),整合(he)素和(he)GPCR類原(yuan)生質集(ji)(ji)(ji)之間具(ju)有(you)極(ji)高(gao)比(bi)例(li)(li)(li)的(de)(de)(de)(de)羧酸(suan);GPCR核(he)苷酸(suan)和(he)激酶非(fei)酪(lao)氨(an)酸(suan)集(ji)(ji)(ji)具(ju)有(you)高(gao)比(bi)例(li)(li)(li)的(de)(de)(de)(de)酸(suan)性(xing)雜環氮原(yuan)子(zi)(zi),而且引(yin)人注(zhu)目的(de)(de)(de)(de)是(shi),金屬(shu)蛋白酶集(ji)(ji)(ji)一半以上含有(you)羥肟(wo)酸(suan)(表(biao)1)。最(zui)后,核(he)受(shou)體(ti)數(shu)據集(ji)(ji)(ji)顯示酚酸(suan)的(de)(de)(de)(de)比(bi)例(li)(li)(li)較高(gao),而酚酸(suan)在很大(da)(da)程度上是(shi)雌激素配體(ti)。在所(suo)有(you)這些情況中(zhong),特(te)定官(guan)能團的(de)(de)(de)(de)高(gao)比(bi)例(li)(li)(li)可(ke)以通過考慮其大(da)(da)分子(zi)(zi)結(jie)合(he)位(wei)點的(de)(de)(de)(de)性(xing)質來合(he)理解(jie)釋。例(li)(li)(li)如(ru),金屬(shu)蛋白酶組(zu)中(zhong)羥肟(wo)酸(suan)的(de)(de)(de)(de)高(gao)比(bi)例(li)(li)(li)與該基團需要與酶內的(de)(de)(de)(de)鋅原(yuan)子(zi)(zi)結(jie)合(he)有(you)關。值得注(zhu)意的(de)(de)(de)(de)是(shi),相(xiang)對(dui)于藥物數(shu)據集(ji)(ji)(ji),供(gong)應商篩選集(ji)(ji)(ji)合(he)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)羧酸(suan)和(he)酚類都(dou)很缺(que)乏(fa),分別(bie)只有(you)~3%和(he)2%。

對堿(jian)性(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)的(de)(de)分(fen)析也提供了配(pei)(pei)體與其結合位點(dian)之間的(de)(de)類似聯(lian)系(xi)。整合素配(pei)(pei)體具有較高比(bi)例的(de)(de)堿(jian)性(xing)脒(mi)基(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)胍基(ji)(ji)(ji)(ji)(表6)。絲氨(an)酸(suan)蛋白酶(mei)數(shu)據集(ji)偏(pian)愛(ai)脒(mi)基(ji)(ji)(ji)(ji),而半胱氨(an)酸(suan)蛋白酶(mei)數(shu)據集(ji)富含(han)苯胺(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)。酪(lao)氨(an)酸(suan)激(ji)酶(mei)配(pei)(pei)體含(han)有大(da)量堿(jian)性(xing)雜環(huan)氮(dan)原(yuan)子。有幾類配(pei)(pei)體含(han)有較高比(bi)例的(de)(de)脂肪(fang)(fang)胺(an):GPCR胺(an)、GPCR肽(tai)、GPCR A類其它和(he)轉運體。在(zai)后一(yi)種情況下(xia),這些大(da)分(fen)子的(de)(de)天然配(pei)(pei)體的(de)(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)與化學(xue)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)組中的(de)(de)脂肪(fang)(fang)胺(an)之間存(cun)在(zai)著明顯的(de)(de)聯(lian)系(xi)。在(zai)藥物(wu)組和(he)篩(shai)選組中,含(han)有脂肪(fang)(fang)族胺(an)的(de)(de)化合物(wu)比(bi)例再次出現(xian)明顯差(cha)異,分(fen)別為29%和(he)2%。

 

結果與討論

生(sheng)物(wu)(wu)活性化合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)電離(li)(li)狀態強(qiang)烈影響其在(zai)生(sheng)物(wu)(wu)系統中的(de)(de)(de)行為--該化合物(wu)(wu)如(ru)(ru)何與目(mu)標結(jie)合位(wei)點相互作用,或如(ru)(ru)何在(zai)水環境和脂質(zhi)環境之間(jian)分離(li)(li)。化合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)實際電離(li)(li)狀態取決于局(ju)部環境的(de)(de)(de)pH值,雖然通常接近中性(~7.4),但(dan)pH值范圍很(hen)廣(guang)。例如(ru)(ru),在(zai)腸道(dao)內,pH值從(cong)1到(dao)(dao)8不等,而(er)在(zai)配體結(jie)合位(wei)點的(de)(de)(de)微環境中,官能團的(de)(de)(de)pKa可能會受到(dao)(dao)兩個單位(wei)或更多單位(wei)的(de)(de)(de)干擾。因此,酸性和堿(jian)性行為的(de)(de)(de)意義并不是簡單的(de)(de)(de)電離(li)(li)狀態研究,它還(huan)必須包括藥物(wu)(wu)發(fa)現過(guo)程中遇到(dao)(dao)的(de)(de)(de)一系列生(sheng)物(wu)(wu)制藥情(qing)況。

 

 

結論

藥物的(de)(de)酸(suan)性和堿性基團是(shi)大部(bu)分藥物/受體相互(hu)作用的(de)(de)主要(yao)識別元素(su)。在(zai)化學基因(yin)組類(lei)別中觀察到的(de)(de)特(te)定酸(suan)性和堿性官(guan)能(neng)團的(de)(de)聚集就(jiu)證明了(le)這一點(dian),例如(ru)在(zai)GPCR類(lei)前(qian)列腺(xian)素(su)配體中羧酸(suan)基團占優(you)勢。

配體(ti)與其結合位點(dian)之(zhi)間的酸堿(jian)(jian)互補性(xing)(xing)(xing)在很大程度上決(jue)定了藥物(wu)設(she)計者(zhe)所期望的親(qin)和(he)(he)(he)力(li)。配體(ti)的酸堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)質也是親(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)(xing)的基本決(jue)定因(yin)(yin)素,親(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)(xing)對生物(wu)制(zhi)藥性(xing)(xing)(xing)質(ADMET)和(he)(he)(he)非(fei)靶標活性(xing)(xing)(xing)都有很大影響。藥物(wu)設(she)計者(zhe)還需要(yao)注意強離子(zi)化(hua)化(hua)合物(wu)可(ke)(ke)能會導致以(yi)下開(kai)發問題:吸收和(he)(he)(he)分(fen)布不良、血漿蛋白結合力(li)過高、hERG通道親(qin)和(he)(he)(he)力(li)明(ming)顯、磷脂(zhi)中毒和(he)(he)(he)制(zhi)劑(ji)前景不佳(jia)。酸/堿(jian)(jian)特性(xing)(xing)(xing)也深深影響著制(zhi)劑(ji)考(kao)慮因(yin)(yin)素和(he)(he)(he)化(hua)學穩定性(xing)(xing)(xing)。因(yin)(yin)此,在藥物(wu)發現(xian)領域進一步了解電荷狀態和(he)(he)(he)pKa值有可(ke)(ke)能提高效(xiao)率。

本研(yan)究(jiu)的(de)(de)主(zhu)要重點(dian)是(shi)比較藥物(wu)(wu)(wu)、化(hua)學基因組學數(shu)(shu)據集(ji)(ji)和(he)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)酸(suan)(suan)堿(jian)特征。具體(ti)來(lai)說,我們(men)(men)詳細描述了(le)(le)(le)電荷狀(zhuang)態類別、單(dan)酸(suan)(suan)和(he)單(dan)堿(jian)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)pKa分布(bu)、普(pu)通(tong)和(he)齊聚物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)比例(li)(li),并確定了(le)(le)(le)每個(ge)數(shu)(shu)據集(ji)(ji)的(de)(de)可電離(li)官能團。我們(men)(men)發(fa)現藥物(wu)(wu)(wu)和(he)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)特征存在差異,例(li)(li)如(ru),在篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)中(zhong)pKa值高于(yu)7.0的(de)(de)堿(jian)性化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)很少。此外,中(zhong)性化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)在篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)(xuan)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)集(ji)(ji)中(zhong)占主(zhu)導地位,其數(shu)(shu)量是(shi)藥物(wu)(wu)(wu)數(shu)(shu)據集(ji)(ji)的(de)(de)兩(liang)倍。由(you)于(yu)藥物(wu)(wu)(wu)發(fa)現是(shi)以(yi)靶點(dian)為(wei)導向的(de)(de),我們(men)(men)還研(yan)究(jiu)了(le)(le)(le)23個(ge)化(hua)學基因組學數(shu)(shu)據集(ji)(ji),以(yi)提(ti)供這些蛋(dan)白質家(jia)族(zu)的(de)(de)酸(suan)(suan)堿(jian)概(gai)況。這些數(shu)(shu)據集(ji)(ji)顯示(shi)了(le)(le)(le)酸(suan)(suan)/堿(jian)譜(pu)的(de)(de)巨(ju)大多樣性,反映(ying)了(le)(le)(le)其結(jie)合(he)位點(dian)的(de)(de)要求。這項工作是(shi)在我們(men)(men)以(yi)前研(yan)究(jiu)藥物(wu)(wu)(wu)pKa譜(pu)的(de)(de)基礎上進(jin)行(xing)的(de)(de)。

鑒于(yu)(yu)酸(suan)堿(jian)(jian)性(xing)(xing)質對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)行(xing)為(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)深刻影響(xiang),在藥(yao)物(wu)(wu)(wu)發現(xian)過程中(zhong)(zhong)考(kao)慮(lv)電荷狀態和pKa值(zhi)具有(you)深遠(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)意(yi)義。特別(bie)是,篩選(xuan)(xuan)(xuan)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)非常重要(yao),因為(wei)它(ta)們(men)(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)會影響(xiang)命中(zhong)(zhong)率效率和后續的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)優化(hua)(hua)過程。在選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)之前(qian)對(dui)其進行(xing)過濾(lv)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)是避免(mian)將(jiang)不適(shi)合(he)測試或進一步化(hua)(hua)學處理的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子納入其中(zhong)(zhong)。化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)篩選(xuan)(xuan)(xuan)通常考(kao)慮(lv)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)理化(hua)(hua)性(xing)(xing)質、結構多樣(yang)性(xing)(xing)、毒性(xing)(xing)或其他不受歡迎的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)官能(neng)團(tuan)。盡管人們(men)(men)意(yi)識到要(yao)平衡酸(suan)堿(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)(bi)例(li),但在篩選(xuan)(xuan)(xuan)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)時對(dui)pKa分(fen)布的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)考(kao)慮(lv)卻(que)較少關(guan)注。例(li)如,阿斯利(li)康(kang)公司用于(yu)(yu)基于(yu)(yu)片段(duan)篩選(xuan)(xuan)(xuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)個文庫(ku)。這兩(liang)個文庫(ku)被選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)為(wei)包(bao)含1:1:4的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)陽離子/陰離子/中(zhong)(zhong)性(xing)(xing)比(bi)(bi)例(li),以中(zhong)(zhong)性(xing)(xing)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)為(wei)主。在pH值(zhi)為(wei)7.0的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)條件下,我們(men)(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)數據(ju)集的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)性(xing)(xing)定(ding)義為(wei)pKa低于(yu)(yu)7.0,堿(jian)(jian)性(xing)(xing)定(ding)義為(wei)pKa高于(yu)(yu)7.0,結果陽離子/陰離子/中(zhong)(zhong)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)(bi)例(li)為(wei)2:1:2.5。

我(wo)們認為(wei)在篩(shai)選(xuan)化(hua)合(he)(he)物(wu)時需要(yao)考慮pKa分布以(yi)(yi)及酸性和堿性官能團的多樣(yang)性。如(ru)果不注意(yi)這一(yi)點(dian),那么化(hua)合(he)(he)物(wu)將反映供應(ying)商數據庫的酸堿特(te)征,并將明顯(xian)偏離(li)藥(yao)物(wu)特(te)征,或者更重要(yao)的是,偏離(li)特(te)定化(hua)學(xue)基因組家族的一(yi)般需求。可以(yi)(yi)說,通(tong)過模仿已知藥(yao)物(wu)和靶點(dian)的特(te)征,發(fa)現(xian)將偏向于以(yi)(yi)前探(tan)索過的化(hua)學(xue)生物(wu)學(xue)。然(ran)而(er),通(tong)過在篩(shai)選(xuan)方案中加入特(te)定的酸/堿信(xin)息,而(er)不是僅僅使用簡單的性質篩(shai)選(xuan),有可能選(xuan)擇出成功(gong)概率更大的化(hua)合(he)(he)物(wu),從而(er)提高化(hua)學(xue)基因組初篩(shai)的成功(gong)率。

我(wo)們進行這項研究的主要目(mu)的是提供信(xin)息,擴大藥物(wu)設計者考(kao)慮的理化性質的廣(guang)度。我(wo)們認為這將(jiang)有(you)助(zhu)于(yu)篩(shai)選出高質量的化合物(wu),并(bing)突出酸堿性質在藥物(wu)開發中(zhong)的普遍影(ying)響。

 

   而對于生物活性物質以及設計出的新藥的pKa,在數據庫中不能找到類似數據的情況下,需要我們對它們的pKa進行準確的測量來評估其在生物體內的ADMET。基于這個目的下,銳拓重磅打造,歷時24個月研制的NCE P3 能完美解決這一問題。

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物化參數分析儀

NCE P3


 

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通過(guo)對(dui)(dui)(dui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)進(jin)行(xing)(xing)酸堿滴(di)定(ding)(ding),對(dui)(dui)(dui)滴(di)定(ding)(ding)過(guo)程中溶液pH以及(ji)光譜的(de)(de)(de)變(bian)(bian)化進(jin)行(xing)(xing)檢測確(que)定(ding)(ding)滴(di)定(ding)(ding)終點,在(zai)計(ji)(ji)(ji)算機模(mo)(mo)型的(de)(de)(de)輔助計(ji)(ji)(ji)算下得(de)到樣品的(de)(de)(de)pKa,利用藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)酸堿性(xing)質確(que)定(ding)(ding)pKa的(de)(de)(de)大小,能(neng)(neng)保證測量結果(guo)的(de)(de)(de)準(zhun)確(que)性(xing),因(yin)為在(zai)利用計(ji)(ji)(ji)算機預(yu)測pKa時,對(dui)(dui)(dui)于新(xin)型化合(he)物(wu)(wu)(wu)基(ji)團以及(ji)基(ji)團間的(de)(de)(de)相互影響(xiang)(xiang)不能(neng)(neng)進(jin)行(xing)(xing)全面考慮,并且在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)給藥(yao)(yao)(yao)后(hou),體(ti)內pH值的(de)(de)(de)變(bian)(bian)化會影響(xiang)(xiang)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa。這(zhe)對(dui)(dui)(dui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa預(yu)測帶來(lai)一定(ding)(ding)誤差,影響(xiang)(xiang)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)后(hou)期開發。因(yin)此(ci)(ci)利用藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)酸堿滴(di)定(ding)(ding),以酸堿滴(di)定(ding)(ding)結果(guo)得(de)到真實的(de)(de)(de)pKa結果(guo),并且在(zai)滴(di)定(ding)(ding)過(guo)程中,我們可(ke)以改變(bian)(bian)溶劑PH來(lai)模(mo)(mo)仿藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)進(jin)入體(ti)內后(hou)的(de)(de)(de)不同pH值的(de)(de)(de)環(huan)境,這(zhe)能(neng)(neng)更(geng)好(hao)(hao)(hao)反映藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)實際理(li)化情況。為此(ci)(ci)NCE P3能(neng)(neng)預(yu)先設計(ji)(ji)(ji)不同的(de)(de)(de)pH環(huan)境,更(geng)好(hao)(hao)(hao)的(de)(de)(de)準(zhun)確(que)檢測藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa,這(zhe)能(neng)(neng)很好(hao)(hao)(hao)的(de)(de)(de)滿足(zu)對(dui)(dui)(dui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)pKa的(de)(de)(de)檢測,準(zhun)確(que)預(yu)測藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在(zai)體(ti)內的(de)(de)(de)理(li)化性(xing)質。

 

 

 

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物化參數分析儀

NCE P3

孔小樂

銳拓儀器首席科學家

2023年7月25日

19:30-20:30

銳拓儀器首席科學家孔小樂博士將以線上直播(bo)課形(xing)式(shi)為大家帶(dai)來重磅課程(cheng)《pKa對(dui)藥物研(yan)發(fa)的(de)重要(yao)性》,歡迎大家掃碼(ma)預(yu)約。

 

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