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銳拓RT7流池法溶出系統應用案例—雙相釋藥系統中速釋組分的體外釋放度研究

更新時間:2023-05-04      點擊次數:621
雙相釋(shi)(shi)藥系(xi)統(tong)具有兩(liang)個(ge)不(bu)同的釋(shi)(shi)放相,根據其釋(shi)(shi)放特點可分為(wei)速釋(shi)(shi)-緩釋(shi)(shi)型、速釋(shi)(shi)-控釋(shi)(shi)型、速釋(shi)(shi)-定時(shi)釋(shi)(shi)放型制劑。雙相釋(shi)(shi)藥系(xi)統(tong)可調節藥物(wu)的釋(shi)(shi)藥速率、降低毒副作用(yong)、減輕胃腸道(dao)刺激、提高生物(wu)利用(yong)度等(deng),為(wei)臨床提供更靈活的給藥方案(an)。

本次研究案例的(de)雙相釋(shi)(shi)藥制(zhi)劑為速釋(shi)(shi)-緩(huan)釋(shi)(shi)型(xing),其(qi)緩(huan)釋(shi)(shi)組(zu)分已經由客戶使用傳(chuan)統溶出方法完成了體(ti)外釋(shi)(shi)放度(du)研究,其(qi)與參比制(zhi)劑的(de)體(ti)外釋(shi)(shi)放結果(guo)相似性良好。

而對(dui)于(yu)速釋(shi)組(zu)分,由于(yu)在傳統溶出(chu)方(fang)法(fa)的(de)測試條件下釋(shi)放過(guo)于(yu)快速,其體(ti)外釋(shi)放測試結(jie)果無法(fa)有效評估(gu)待測樣品與參比制(zhi)劑的(de)相似(si)性。

 

根據我們以往的(de)應用開發經驗,流池法在進行速(su)釋(shi)組分的(de)體外(wai)釋(shi)放度研究(jiu)時(shi),比(bi)傳統(tong)溶出方法更有(you)優勢。故本次研究(jiu)將使用流池法溶出系統(tong)進行相(xiang)關體外(wai)釋(shi)放度測定(ding),目標是獲得有(you)區分力的(de)測試(shi)結果。

20世(shi)紀50年代,流池法(fa)開始(shi)應(ying)用(yong)于口服制劑的藥(yao)(yao)物釋放(fang)度試驗。20世(shi)紀90年代,流池法(fa)正(zheng)(zheng)式被(bei)收載入(ru)美國藥(yao)(yao)典,成(cheng)為USP<711>Apparatus 4。隨后,流池法(fa)被(bei)陸(lu)續收載入(ru)歐(ou)洲(zhou)藥(yao)(yao)典、日(ri)本藥(yao)(yao)典等重要藥(yao)(yao)典中。中國藥(yao)(yao)典2020版(ban)亦(yi)正(zheng)(zheng)式收載流池法(fa)。

流池法(fa)溶(rong)出(chu)系(xi)統一般包括:用(yong)于儲存溶(rong)出(chu)介質(zhi)的容器,輸送溶(rong)出(chu)介質(zhi)的恒流泵,流通池,保持溶(rong)出(chu)介質(zhi)溫度的恒溫水(shui)浴,以(yi)及自動(dong)取樣工作(zuo)站。

流池(chi)法主要有(you)兩種運(yun)行(xing)模式,分別是:

開環(huan)模式:進入流(liu)(liu)通池的(de)溶出(chu)介(jie)質一直是空白不含(han)API,溶出(chu)介(jie)質的(de)體積由流(liu)(liu)速(su)和實驗時(shi)長決定。流(liu)(liu)出(chu)流(liu)(liu)通池的(de)樣(yang)品溶液不回到溶出(chu)介(jie)質儲存容器,而是進入自動取樣(yang)工作站。樣(yang)品溶液可以全部收(shou)集、分時(shi)間段收(shou)集或按(an)照分流(liu)(liu)比收(shou)集。

閉(bi)環模式:流出(chu)流通池的樣(yang)品溶(rong)液(ye)將返回(hui)到溶(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)儲(chu)存(cun)容器中并(bing)充(chong)分攪(jiao)拌均勻,自(zi)動取樣(yang)工作(zuo)站從溶(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)儲(chu)存(cun)容器中進行(xing)取樣(yang)。

本(ben)研究將(jiang)使用流池(chi)法的(de)開(kai)環模(mo)(mo)式。在(zai)開(kai)環模(mo)(mo)式下(xia),流池(chi)法溶(rong)出(chu)系統(tong)的(de)取樣時(shi)間間隔可(ke)以比傳統(tong)溶(rong)出(chu)方法更小(例如:銳拓RT7的(de)開(kai)環模(mo)(mo)式下(xia)最小取樣時(shi)間間隔可(ke)以達到30秒),從而(er)更加精(jing)準地(di)測定速釋組分的(de)體(ti)外釋放度。

使(shi)用流池(chi)(chi)(chi)法進(jin)行(xing)片劑的(de)體(ti)(ti)外釋(shi)放度測定時,一般可以選用大(da)池(chi)(chi)(chi)(Large Cell)裝置或小(xiao)池(chi)(chi)(chi)(Small Cell)裝置。大(da)池(chi)(chi)(chi)和小(xiao)池(chi)(chi)(chi)的(de)主要區別在于(yu)兩者的(de)池(chi)(chi)(chi)體(ti)(ti)內(nei)徑不同(tong),在相同(tong)流速情況下小(xiao)池(chi)(chi)(chi)內(nei)的(de)流體(ti)(ti)剪(jian)切(qie)力會(hui)大(da)于(yu)大(da)池(chi)(chi)(chi)內(nei)的(de)流體(ti)(ti)剪(jian)切(qie)力。


根據本次測試樣品的大小和速釋組分的釋放特點,我們選擇大池裝置進行流池法測試。大池裝置的錐體底部會放置一顆5mm直徑的紅寶石球,并在錐體部分填充指定質量的1mm直徑的玻璃珠。

在進行(xing)流通池溶(rong)出方法的(de)開發過程中,應該充分評估關鍵測試參數對(dui)樣品(pin)溶(rong)出釋放結果的(de)影響。本(ben)案例將探討溶(rong)出介(jie)質和流速(su)(su)對(dui)樣品(pin)速(su)(su)釋組分體(ti)外(wai)釋放度(du)的(de)影響。

溶出介質中的緩沖體系、pH值、表面活性劑,是影響樣品溶出釋放的關鍵因素。方法開發時應該充分考察溶出介質對樣品釋放的影響。

 

典型(xing)的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質一般包括:鹽(yan)酸溶(rong)液、pH范圍為1.2~7.5的(de)(de)(de)緩(huan)(huan)沖(chong)液(磷酸鹽(yan)或(huo)(huo)醋酸鹽(yan))、模擬胃(wei)液或(huo)(huo)腸(chang)液(含酶(mei)或(huo)(huo)不(bu)含酶(mei))和水(shui)。對于某(mou)些藥物,其自身(shen)與某(mou)些緩(huan)(huan)沖(chong)液或(huo)(huo)緩(huan)(huan)沖(chong)鹽(yan)的(de)(de)(de)不(bu)相容性可能會影(ying)響溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質中緩(huan)(huan)沖(chong)體系的(de)(de)(de)選(xuan)擇。另(ling)外,所用緩(huan)(huan)沖(chong)液和酸的(de)(de)(de)摩爾濃度可能會影(ying)響溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質的(de)(de)(de)增溶(rong)效果。

在本次(ci)研(yan)究案例中(zhong),我們評估了不同pH值和緩沖體系的(de)(de)溶出介(jie)質(zhi)對樣品速釋組分的(de)(de)釋放度的(de)(de)影響。下圖(tu)呈現的(de)(de)是其(qi)中(zhong)三種溶出介(jie)質(zhi)的(de)(de)測試結(jie)果:

溶(rong)出(chu)介質中一(yi)般會(hui)添(tian)加一(yi)定比例的(de)(de)表(biao)(biao)面活性(xing)劑(ji)以提高藥(yao)(yao)物的(de)(de)溶(rong)解度(du)。表(biao)(biao)面活性(xing)劑(ji)的(de)(de)濃(nong)度(du)、種(zhong)類、等級和純度(du)都(dou)會(hui)影(ying)響其增溶(rong)效果。另外需要注意的(de)(de)是,藥(yao)(yao)典不建議使用含水-有機溶(rong)劑(ji)的(de)(de)混合物作為溶(rong)出(chu)介質,除非有合適的(de)(de)理由(you)。

在(zai)本次研究案例中(zhong),我(wo)們(men)評估了在(zai)相(xiang)同(tong)pH緩沖體系下,不同(tong)表面(mian)活性(xing)劑的(de)不同(tong)濃度對樣品速(su)釋(shi)組分的(de)釋(shi)放(fang)度的(de)影(ying)響。下圖呈(cheng)現的(de)是其(qi)中(zhong)三種表面(mian)活性(xing)劑濃度的(de)測試結果(表面(mian)活性(xing)劑濃度:Medium A < Medium B < Medium C):

測試結果顯(xian)示,隨(sui)著溶出介質中表面活性劑濃度的(de)上升,樣品速釋組分的(de)釋放(fang)速度明顯(xian)加快。

溶出介(jie)質的(de)流(liu)速是流(liu)通池溶出方法(fa)的(de)關鍵(jian)測(ce)試參數,方法(fa)開發時應該充分考察流(liu)速對樣(yang)品釋放(fang)的(de)影響。

 

在本研究過程中,我們(men)評估了在相(xiang)同溶出介質的情況下(xia),不同流速對樣品釋(shi)放度(du)(du)的影響。為(wei)了更直觀地呈(cheng)現(xian)測(ce)試結果(guo),我們(men)將(jiang)開(kai)環模式下(xia)測(ce)得的濃度(du)(du)-時間微分曲(qu)線換算為(wei)常見的累積溶出率(lv)-時間曲(qu)線:

 

測試(shi)結果顯示(shi):溶(rong)出介質的流速越高,速釋組分的釋放(fang)速率越快。

流通池內的(de)流體剪切力會隨(sui)著流速上升(sheng)而增大,速釋組分更快(kuai)被溶蝕,其中(zhong)的(de)原料藥更快(kuai)地溶出進入介質中(zhong)。

另外,根(gen)據Nernst & Brunner的擴散(san)層模型,溶出率(lv)與擴散(san)層兩邊的濃(nong)度(du)差(Cs-C)成正比,與擴散(san)層的厚度(du)(h)成反(fan)比。

由于在開環模式下流入流通池內的介質都是新鮮的。更快的流速意味著本體溶液中原料藥的濃度更低,擴散層兩邊的濃度差更大,溶出速率更快。此外,更快的流速也會一定程度上減少擴散層的厚度,使得溶出速率加快。

為了確定(ding)(ding)釋放(fang)度(du)(du)測定(ding)(ding)方法(fa)的區(qu)分(fen)力,我們采用具有不同質(zhi)量(liang)屬性的自研(yan)(yan)樣品與參(can)比(bi)制(zhi)劑進行對比(bi)研(yan)(yan)究。本文選取了參(can)比(bi)制(zhi)劑和其中兩(liang)種自研(yan)(yan)樣品,在合適測定(ding)(ding)條件下的體外釋放(fang)度(du)(du)結果(guo),并以濃度(du)(du)-時間微分(fen)曲線(xian)呈現:

 

評價(jia)生物等效性的主要藥(yao)(yao)動學參(can)(can)數(shu)為(wei)AUC和Cmax,如果在AUC基(ji)本(ben)一致的情(qing)況下,Cmax 可以(yi)部分(fen)反映藥(yao)(yao)物體(ti)內(nei)吸收的快慢(man)。同理(li),我(wo)們可以(yi)根據體(ti)外釋放度測試獲(huo)得的濃度-時間(jian)微分(fen)曲線的Cmax 來預測自研樣品和參(can)(can)比制劑(ji)在體(ti)內(nei)吸收速度的差異。

根據上圖的測試結果,我們不難發現:

(1)對于兩種不同質量屬性的自研樣品:雖然兩者的Cmax基本一致,但是達到Cmax的時間(Tmax)是有區別的,自研樣品A的速釋組分釋放速度比自研樣品B快。本流通池測定方法能夠有效區分不同質量屬性自研樣品的體外釋放度差異。

(2)對(dui)于參(can)比制劑(ji)(ji)(ji)和自研(yan)(yan)樣品:參(can)比制劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)Cmax小(xiao)于兩(liang)種自研(yan)(yan)樣品,且參(can)比制劑(ji)(ji)(ji)到(dao)達Cmax的(de)(de)時(shi)間(Tmax)比兩(liang)種自研(yan)(yan)樣品都(dou)慢。我們有理由(you)預測(ce)(ce),自研(yan)(yan)樣品速釋組分的(de)(de)體(ti)內(nei)吸收(shou)速度會較參(can)比制劑(ji)(ji)(ji)快,并有可(ke)能影響其生物等效性。此測(ce)(ce)試(shi)結果為后續的(de)(de)處方和工藝參(can)數(shu)優化提供了很好的(de)(de)數(shu)據支持。

在藥物(wu)(wu)研發過程中,我們(men)都希望建立(li)有效(xiao)的溶出(chu)釋放度測定(ding)方法,該方法能區(qu)分不(bu)同(tong)批(pi)次產品的質量,理想(xiang)的情況就是所有生物(wu)(wu)不(bu)等效(xiao)的批(pi)次都能被檢(jian)測發現(xian),從而將生物(wu)(wu)等效(xiao)性試驗(yan)批(pi)的生物(wu)(wu)等效(xiao)性研究結果外推至商(shang)業批(pi)。

相比于傳統溶出方法(fa),流池法(fa)在方法(fa)區(qu)分力和生物等效(xiao)性預(yu)測(ce)方面具有(you)明(ming)顯(xian)優勢,更能夠滿足我(wo)們在藥物研(yan)發(fa)過程中對(dui)樣(yang)品體(ti)外釋放度(du)測(ce)試的需求(qiu),其測(ce)試結果對(dui)處方和工藝參數優化也更有(you)指導意(yi)義(yi)。

進一步地,得益于銳拓RT7流池法溶出系統更先進的開環取樣模式,使我們能夠快速且準確地收集到樣品速釋組分在快速釋放時間段內的溶出數據(前10分鐘的取樣間隔為1分鐘),并有效地區分不同質量屬性的自研樣品以及自研樣品與參比制劑之間的差異,成功達到本次研究的目標。

 

 

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