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銳拓RT7流池法溶出系統應用案例—雙相釋藥系統中速釋組分的體外釋放度研究

更新時間:2023-05-04      點擊次數:433
雙相(xiang)(xiang)(xiang)釋(shi)(shi)藥(yao)(yao)(yao)系統(tong)具(ju)有(you)兩個不同的釋(shi)(shi)放相(xiang)(xiang)(xiang),根據其釋(shi)(shi)放特點可分為速釋(shi)(shi)-緩釋(shi)(shi)型(xing)、速釋(shi)(shi)-控(kong)釋(shi)(shi)型(xing)、速釋(shi)(shi)-定(ding)時釋(shi)(shi)放型(xing)制劑。雙相(xiang)(xiang)(xiang)釋(shi)(shi)藥(yao)(yao)(yao)系統(tong)可調節藥(yao)(yao)(yao)物的釋(shi)(shi)藥(yao)(yao)(yao)速率、降低毒副(fu)作用、減輕(qing)胃腸道刺激、提高生物利用度等(deng),為臨床提供更(geng)靈活的給(gei)藥(yao)(yao)(yao)方(fang)案。

本次研(yan)究(jiu)案例的雙相(xiang)釋藥制(zhi)劑(ji)為速釋-緩釋型,其(qi)緩釋組分已(yi)經(jing)由客(ke)戶使用傳(chuan)統溶出(chu)方(fang)法完成了體外釋放度研(yan)究(jiu),其(qi)與參比制(zhi)劑(ji)的體外釋放結果相(xiang)似性良好(hao)。

而對于(yu)速(su)釋組(zu)分,由于(yu)在傳統(tong)溶(rong)出方法的測試條件下釋放(fang)過(guo)于(yu)快速(su),其(qi)體外釋放(fang)測試結果無法有效評估待測樣品與參比制(zhi)劑的相似性。

 

根據我們以往的(de)應用開發經驗(yan),流(liu)池法在進(jin)行速釋組分(fen)的(de)體(ti)外(wai)釋放(fang)度研(yan)究(jiu)時,比(bi)傳(chuan)統溶出方法更有優勢。故(gu)本次研(yan)究(jiu)將使用流(liu)池法溶出系統進(jin)行相關體(ti)外(wai)釋放(fang)度測定,目標是獲得有區分(fen)力的(de)測試結果。

20世紀50年代,流(liu)池法(fa)(fa)開始應用(yong)于口服(fu)制劑的藥物(wu)釋(shi)放度試驗。20世紀90年代,流(liu)池法(fa)(fa)正(zheng)式被(bei)收載(zai)入美國藥典(dian),成為USP<711>Apparatus 4。隨后,流(liu)池法(fa)(fa)被(bei)陸續收載(zai)入歐洲藥典(dian)、日本(ben)藥典(dian)等重要藥典(dian)中(zhong)。中(zhong)國藥典(dian)2020版亦正(zheng)式收載(zai)流(liu)池法(fa)(fa)。

流(liu)池法(fa)溶(rong)出系統一般包(bao)括:用于儲存(cun)溶(rong)出介(jie)(jie)質的(de)(de)容(rong)器(qi),輸送溶(rong)出介(jie)(jie)質的(de)(de)恒流(liu)泵,流(liu)通池,保持(chi)溶(rong)出介(jie)(jie)質溫度的(de)(de)恒溫水(shui)浴,以及自(zi)動取樣工作站。

流池法主(zhu)要有兩種運(yun)行模式,分別是(shi):

開環(huan)模(mo)式(shi):進入流通池的溶(rong)(rong)出介質(zhi)一直是(shi)(shi)空白不含API,溶(rong)(rong)出介質(zhi)的體(ti)積由流速(su)和實驗時長決(jue)定(ding)。流出流通池的樣品(pin)(pin)溶(rong)(rong)液不回到溶(rong)(rong)出介質(zhi)儲存容器,而是(shi)(shi)進入自動取樣工作站。樣品(pin)(pin)溶(rong)(rong)液可以(yi)全部(bu)收(shou)集(ji)、分(fen)(fen)時間段收(shou)集(ji)或按照分(fen)(fen)流比(bi)收(shou)集(ji)。

閉環模式:流出(chu)流通池的(de)樣(yang)(yang)品溶(rong)液將返回到溶(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)儲存(cun)容器中并充分攪拌均勻,自(zi)動取樣(yang)(yang)工作(zuo)站從溶(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)儲存(cun)容器中進行取樣(yang)(yang)。

本研究將使用流池法(fa)的(de)開(kai)環模式(shi)(shi)。在開(kai)環模式(shi)(shi)下,流池法(fa)溶(rong)出系統(tong)的(de)取樣時(shi)間(jian)(jian)(jian)間(jian)(jian)(jian)隔可(ke)以比傳(chuan)統(tong)溶(rong)出方法(fa)更(geng)小(例如:銳拓RT7的(de)開(kai)環模式(shi)(shi)下最小取樣時(shi)間(jian)(jian)(jian)間(jian)(jian)(jian)隔可(ke)以達到30秒(miao)),從(cong)而(er)更(geng)加(jia)精(jing)準地測(ce)定速(su)釋組分(fen)的(de)體外釋放度(du)。

使(shi)用流池(chi)(chi)(chi)法進行片(pian)劑的(de)體外(wai)釋放度測定時,一般可以選用大(da)(da)池(chi)(chi)(chi)(Large Cell)裝置(zhi)(zhi)或小池(chi)(chi)(chi)(Small Cell)裝置(zhi)(zhi)。大(da)(da)池(chi)(chi)(chi)和(he)小池(chi)(chi)(chi)的(de)主要區(qu)別在于兩者的(de)池(chi)(chi)(chi)體內(nei)徑不同(tong),在相同(tong)流速(su)情況下小池(chi)(chi)(chi)內(nei)的(de)流體剪切(qie)力會大(da)(da)于大(da)(da)池(chi)(chi)(chi)內(nei)的(de)流體剪切(qie)力。


根據本次測試樣品的大小和速釋組分的釋放特點,我們選擇大池裝置進行流池法測試。大池裝置的錐體底部會放置一顆5mm直徑的紅寶石球,并在錐體部分填充指定質量的1mm直徑的玻璃珠。

在進(jin)行流(liu)通池溶(rong)出(chu)方法的開(kai)發過程中,應(ying)該充(chong)分(fen)評(ping)估(gu)關鍵測試(shi)參數對樣(yang)品(pin)溶(rong)出(chu)釋放結(jie)果(guo)的影響。本案例將探(tan)討溶(rong)出(chu)介質和流(liu)速對樣(yang)品(pin)速釋組(zu)分(fen)體(ti)外釋放度的影響。

溶出介質中的緩沖體系、pH值、表面活性劑,是影響樣品溶出釋放的關鍵因素。方法開發時應該充分考察溶出介質對樣品釋放的影響。

 

典型(xing)的(de)溶(rong)出介(jie)質(zhi)(zhi)一般包括(kuo):鹽(yan)(yan)酸溶(rong)液(ye)(ye)(ye)、pH范圍為1.2~7.5的(de)緩沖液(ye)(ye)(ye)(磷酸鹽(yan)(yan)或醋酸鹽(yan)(yan))、模擬胃液(ye)(ye)(ye)或腸液(ye)(ye)(ye)(含(han)酶或不含(han)酶)和水。對于某些藥物,其(qi)自身與(yu)某些緩沖液(ye)(ye)(ye)或緩沖鹽(yan)(yan)的(de)不相容性可能(neng)會影響溶(rong)出介(jie)質(zhi)(zhi)中緩沖體(ti)系的(de)選擇。另外,所用緩沖液(ye)(ye)(ye)和酸的(de)摩(mo)爾濃度可能(neng)會影響溶(rong)出介(jie)質(zhi)(zhi)的(de)增溶(rong)效果。

在本次研(yan)究(jiu)案例中(zhong),我們評估了不同pH值和(he)緩沖體系(xi)的(de)溶出介質(zhi)對樣品速釋組分的(de)釋放度的(de)影響。下圖呈現的(de)是其中(zhong)三種(zhong)溶出介質(zhi)的(de)測試結(jie)果:

溶(rong)出介(jie)質(zhi)(zhi)中(zhong)一般會添加(jia)一定比例的(de)表面活(huo)性劑(ji)以提(ti)高藥物的(de)溶(rong)解度(du)。表面活(huo)性劑(ji)的(de)濃(nong)度(du)、種類、等(deng)級(ji)和(he)純度(du)都會影響(xiang)其增溶(rong)效果。另外需要注意的(de)是,藥典不建議使用含水-有(you)機溶(rong)劑(ji)的(de)混合物作為溶(rong)出介(jie)質(zhi)(zhi),除(chu)非有(you)合適的(de)理由。

在本(ben)次研究案例(li)中(zhong),我(wo)們評估了在相同pH緩沖體系下,不(bu)同表(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)劑的不(bu)同濃度(du)對(dui)樣品速(su)釋組分的釋放度(du)的影響(xiang)。下圖(tu)呈現的是其中(zhong)三種(zhong)表(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)劑濃度(du)的測試結(jie)果(表(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)劑濃度(du):Medium A < Medium B < Medium C):

測試結果顯示,隨(sui)著溶出(chu)介質中(zhong)表面活性劑(ji)濃度的(de)上升,樣品速釋組分的(de)釋放(fang)速度明顯加(jia)快。

溶(rong)出介質(zhi)的流(liu)速是(shi)流(liu)通池溶(rong)出方法的關鍵測試參數,方法開發時應該充分考察流(liu)速對樣(yang)品釋(shi)放的影響。

 

在本研究過程(cheng)中,我(wo)們(men)評估了(le)在相同溶出介質的(de)情況下,不同流速對樣品釋(shi)放度的(de)影響(xiang)。為了(le)更直觀地(di)呈現測試結果(guo),我(wo)們(men)將開環模式下測得(de)的(de)濃度-時(shi)間(jian)微分曲線(xian)換算為常(chang)見的(de)累積(ji)溶出率-時(shi)間(jian)曲線(xian):

 

測(ce)試(shi)結果(guo)顯(xian)示:溶出介質的(de)流速(su)越(yue)高,速(su)釋(shi)組(zu)分的(de)釋(shi)放速(su)率越(yue)快。

流通池內的流體(ti)剪切力(li)會(hui)隨著流速上升而增大,速釋組分更快(kuai)被溶(rong)蝕,其中(zhong)的原料(liao)藥更快(kuai)地(di)溶(rong)出進入(ru)介質(zhi)中(zhong)。

另外(wai),根據Nernst & Brunner的擴(kuo)散(san)(san)層(ceng)模型,溶出率與(yu)擴(kuo)散(san)(san)層(ceng)兩邊的濃(nong)度差(cha)(Cs-C)成(cheng)正比(bi),與(yu)擴(kuo)散(san)(san)層(ceng)的厚(hou)度(h)成(cheng)反比(bi)。

由于在開環模式下流入流通池內的介質都是新鮮的。更快的流速意味著本體溶液中原料藥的濃度更低,擴散層兩邊的濃度差更大,溶出速率更快。此外,更快的流速也會一定程度上減少擴散層的厚度,使得溶出速率加快。

為了(le)確定釋放(fang)度測定方(fang)法的區(qu)分(fen)力,我們采用具有不同質(zhi)量屬性的自研樣品與(yu)參比(bi)(bi)制劑(ji)進行對比(bi)(bi)研究。本(ben)文選取(qu)了(le)參比(bi)(bi)制劑(ji)和其中兩種自研樣品,在合適測定條件下的體外釋放(fang)度結果,并(bing)以濃度-時間微分(fen)曲線呈現:

 

評價生物(wu)等效性的(de)(de)主(zhu)要藥動學參(can)數(shu)為AUC和Cmax,如果在AUC基本(ben)一致的(de)(de)情況下,Cmax 可(ke)以(yi)部(bu)分(fen)反映藥物(wu)體(ti)內吸(xi)收的(de)(de)快慢。同理(li),我(wo)們可(ke)以(yi)根據體(ti)外釋放(fang)度(du)測(ce)試獲得的(de)(de)濃度(du)-時(shi)間微分(fen)曲線的(de)(de)Cmax 來預測(ce)自(zi)研樣品(pin)和參(can)比制劑在體(ti)內吸(xi)收速度(du)的(de)(de)差異。

根據上圖的測試結果,我們不難發現:

(1)對于兩種不同質量屬性的自研樣品:雖然兩者的Cmax基本一致,但是達到Cmax的時間(Tmax)是有區別的,自研樣品A的速釋組分釋放速度比自研樣品B快。本流通池測定方法能夠有效區分不同質量屬性自研樣品的體外釋放度差異。

(2)對于參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)和(he)自研(yan)樣(yang)(yang)品:參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)的Cmax小(xiao)于兩種自研(yan)樣(yang)(yang)品,且參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)到(dao)達Cmax的時(shi)間(Tmax)比兩種自研(yan)樣(yang)(yang)品都慢。我們有理由預測,自研(yan)樣(yang)(yang)品速釋組分(fen)的體內吸收速度會(hui)較參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)快,并有可能影響(xiang)其(qi)生物等效性(xing)。此測試(shi)結果為后(hou)續的處方(fang)和(he)工(gong)藝參(can)數優化提供(gong)了(le)很好的數據支持(chi)。

在藥物(wu)(wu)研(yan)發過程中,我們都希(xi)望建(jian)立有效的(de)(de)溶出釋放度測(ce)定方法(fa),該方法(fa)能(neng)(neng)區分(fen)不同(tong)批次(ci)產品的(de)(de)質量,理想的(de)(de)情況(kuang)就是所有生物(wu)(wu)不等效的(de)(de)批次(ci)都能(neng)(neng)被檢測(ce)發現,從(cong)而將生物(wu)(wu)等效性(xing)試驗(yan)批的(de)(de)生物(wu)(wu)等效性(xing)研(yan)究結(jie)果外推至商(shang)業批。

相比于(yu)傳統(tong)溶出方法,流池法在方法區分力和生物等(deng)效性預測方面具有明(ming)顯優勢,更能夠滿足我們在藥(yao)物研發過程中對(dui)樣(yang)品(pin)體(ti)外(wai)釋(shi)放度測試(shi)的需求,其測試(shi)結(jie)果對(dui)處方和工藝參數優化也更有指導意義(yi)。

進一步地,得益于銳拓RT7流池法溶出系統更先進的開環取樣模式,使我們能夠快速且準確地收集到樣品速釋組分在快速釋放時間段內的溶出數據(前10分鐘的取樣間隔為1分鐘),并有效地區分不同質量屬性的自研樣品以及自研樣品與參比制劑之間的差異,成功達到本次研究的目標。

 

 

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