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干貨 | 在垂直擴散池裝置中,不同試驗參數對IVRT測試的影響

更新時間:2023-04-23      點擊次數:1275

多年來,垂直擴散池,又稱為Franz擴散池,一直被用于研究藥物(wu)分子(zi)的皮膚(fu)(fu)傳導。這種簡(jian)單的體(ti)外方法對于測(ce)量藥物(wu)經皮膚(fu)(fu)轉運和/或滲透到(dao)皮(pi)膚中的(de)速(su)率和(he)程度非常有(you)(you)用(yong)。如果應用(yong)了相(xiang)關的(de)皮(pi)膚模型(xing),則它是評(ping)估(gu)經皮(pi)藥物吸收的(de)有(you)(you)用(yong)工(gong)具,特別是當目的(de)是評(ping)估(gu)新藥候選(xuan)物或篩(shai)選(xuan)用(yong)于(yu)皮(pi)膚應用(yong)的(de)新藥模擬物時。在過去的(de)幾十年里,垂(chui)直擴散池(chi)的(de)使用(yong)也成為局部(bu)和(he)透皮(pi)藥物產品性能(neng)測試的(de)重點。然(ran)而(er),當體外試驗旨在評(ping)估(gu)局部(bu)或透皮(pi)產品在生產后、保(bao)質(zhi)期內或放大和(he)批準(zhun)后變化(hua)后的(de)質(zhi)量(SUPAC下(xia)載鏈接見本文末尾部分)時,基于皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)(fu)的擴(kuo)散模型不再適用。使用人皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)(fu)或動物皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)(fu)的試驗方法當然需要了(le)解各(ge)種(zhong)藥劑在目標物種(zhong)皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)(fu)上(shang)的過程、途徑和驅動力,但由(you)于皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)(fu)特性的種(zhong)內(nei)和種(zhong)間(jian)可(ke)變(bian)性較大,不適用于產生對質量控(kong)制(QC)至關重要的(de)可再(zai)現和穩健的(de)試驗條件。因此,出于QC目的,IVRT目標是關注物理屬(shu)性(溶解度、微觀(guan)粘度、乳(ru)液(ye)狀態、粒度等)可能影響藥物從(cong)半固體(ti)制劑(ji)中釋放(fang)行為(wei)則(ze)皮膚必須用(yong)適當(dang)的膜代替。同時IVRT實驗中,必須明(ming)確定義與(yu)藥物釋放相(xiang)關的所有檢測(ce)參數,以獲得一種有區(qu)分力且(qie)耐用性良好的QC檢測(ce)方法。

本研究目(mu)的是(shi)參考Sandra Klein及銳拓(tuo)實驗室的研究成果,展示不同實驗參數對垂(chui)直(zhi)擴散池中(zhong)獲得體外藥物釋(shi)放曲線(IVRT曲線)的影響(xiang),也同時展示IVRT方法開發(fa)過程(cheng)中,實驗(yan)室方法開發(fa)人員需要考慮的部分內容(rong),以減(jian)少(shao)IVRT方法開發中的存在的問(wen)題。

 

2.1膜材(cai)料和孔徑的影(ying)響

采用組成(cheng)和稠度不同(tong)的兩種凝膠制劑(ji)Voltaren® Emulgel®Diclofenac-ratiopharm Gel探(tan)索了膜材料和孔徑對體外擴散速率的影(ying)響。溶(rong)出(chu)介(jie)質為pH 7.4的磷(lin)酸鹽緩沖(chong)液,攪拌速度為(wei)800 rpm。根據(ju)FDA In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry,釋(shi)放速率為(wei)累積釋(shi)放量對時間平方根的(de)回歸曲線(xian)的斜率r。結果如圖1所示(shi)。

溶(rong)出(chu)曲線表明,膜材料和(he)孔徑均可對雙氯芬酸凝膠制劑(ji)的(de)體外擴散速率(lv)產生影響。盡管(guan)所測試的(de)大(da)多數膜的(de)結(jie)果沒有(you)很大(da)差異,但當使(shi)用(yong)PET膜時,兩種配(pei)方的(de)擴散速率都要高得多。然而,這很可能是使用這種膜引起的偏差。由于很難將PET膜固定到位,且PET膜易起(qi)皺,因此未將其用于后續研究。總體而言(yan),聚砜(feng)(Tuffryn)膜被視為(wei)最合適(shi)的膜,用于后續篩選實驗。


2.2溶出介質(zhi)pH的影(ying)響

雙(shuang)氯(lv)芬(fen)酸(suan)是一種弱酸(suan),其鈉(na)鹽的(de)pKa值為(wei)4.0(25°C)。根(gen)據藥(yao)物的酸性,預計受體介質的pH值會(hui)影(ying)響擴(kuo)散速率。為了考察溶(rong)出(chu)介質pH的影(ying)響,使用(yong)pH7.46.55.0的三種不(bu)同(tong)pH的溶出介質,考察了溶出介質pH對(dui)Voltaren® Emulgel® Diclac® Schmerzgel的擴散速率(lv)、藥(yao)物釋(shi)放的影響(xiang)。使用Tuffryn膜分(fen)離制劑和溶出介質,用磁棒和螺旋攪拌器以800 rpm攪拌溶出介質。結果見圖2

正(zheng)如預期,在pH 7.4的(de)磷酸(suan)鹽緩沖液中,兩(liang)種配方的(de)藥(yao)物釋放速(su)率最高。溶出介質越接近藥物(wu)pKa,藥物釋放速率(lv)減慢,這在Diclac® Schmerzgel的(de)釋放曲(qu)線(xian)中尤(you)其(qi)明顯。pH 5.0緩沖液中(zhong),藥物濃度達到了一個平穩值,這(zhe)反映(ying)了雙(shuang)氯芬酸在(zai)該pH值(zhi)下(xia)的溶(rong)解性差,也(ye)表明當實驗旨在考(kao)察漏槽條(tiao)件下(xia)的藥物釋放時,該緩沖液不(bu)合適(shi)。為了(le)達(da)到漏槽條(tiao)件,受(shou)體(ti)介質(zhi)必須具有高溶(rong)解或帶走藥物的能力,并(bing)且受(shou)體(ti)介質(zhi)中的藥物濃度不(bu)應超過釋放基質(zhi)中藥物溶(rong)解度的10%(<1724> SEMISOLID DRUG PRODUCTS—PERFORMANCE TESTS)由(you)于(yu)新候選(xuan)藥物的(de)漏槽條件很難確定(ding),因此在開始釋放實(shi)驗之前,應測定(ding)化合物在推薦溶出介質(zhi)中的(de)溶解(jie)度,以確保選(xuan)擇(ze)正(zheng)確的(de)溶出介質(zhi)進行實(shi)驗。對于(yu)雙(shuang)氯芬(fen)酸等酸性藥物,當目的(de)是觀察(cha)不受pH影響(xiang)下的(de)解離(可(ke)通過Hendersson-Hasselbalch方程(cheng)計算(suan))和(he)藥物(wu)化合物(wu)溶解度阻(zu)礙的擴散時(shi),溶出介質應為pKa 加至少2個(ge)pH單位。

2.3脫氣的影(ying)響

我們進(jin)行(xing)了多次對接受(shou)介(jie)質使用前脫(tuo)氣和不脫(tuo)氣對照實驗(yan)每當介(jie)質未(wei)脫氣(qi)且氣(qi)泡出現在膜下(xia)時,這(zhe)將導致溶(rong)出速率大大降低(取決于氣泡的數量和大小)。然而,繪制(zhi)藥物釋放量(liang)(μg)與的(de)關系(xi)圖仍可得出線性(xing)關系(xi),這也是USP1724進行(xing)IVRT分析時要求使用Higuchi模型分析數據的原因而使用(yong)(yong)脫氣(qi)機可以(yi)用(yong)(yong)于介質的脫氣(qi)并有效地改善氣(qi)泡(pao)問題。

 

2.4攪拌速(su)度和(he)攪拌器(qi)類型的影(ying)響

使用Voltaren Emulgel作為試(shi)驗配方,研究(jiu)了(le)不同(tong)攪拌(ban)速度和不同(tong)攪拌(ban)器類型(即(ji)帶有和不帶有附加螺旋攪(jiao)拌(ban)器的磁性(xing)攪(jiao)拌(ban)棒)的影響(見(jian)圖6)。結(jie)果清楚(chu)地(di)表明,攪(jiao)拌速度和攪(jiao)拌器(qi)類(lei)型對釋放/擴散速率(lv)都有影響(3)


3左所(suo)示的(de)結(jie)果(guo)表明,在擴散池底(di)部(bu)使用簡單的(de)磁性攪拌(ban)棒(下圖)并不是最佳(jia)攪拌(ban)器模式,尤其是在低攪拌(ban)速度(du)下,流通池中的(de)流體力學不足以進行充分(fen)混合。圖3中所示的曲線(xian)還(huan)表明,對于(yu)每種攪(jiao)拌器類型,都存(cun)在臨界攪(jiao)拌速度。使(shi)用磁性攪(jiao)拌棒進行充(chong)分混合需要非常(chang)高(gao)的攪(jiao)拌速度(> 800 rpm)。使用(yong)磁性攪拌棒和(he)螺(luo)旋攪拌器,在200 rpm的攪(jiao)拌速度下,可以(yi)觀察(cha)到低藥(yao)物釋放率和高(gao)的標準(zhun)偏差。然而,隨著(zhu)攪(jiao)拌速度提高(gao),釋放速率重(zhong)現性顯(xian)著(zhu)改善,在等于或(huo)高(gao)于600 rpm的攪拌速度下,這些曲線可以重合。因此,600以上的攪拌速率是提高釋放速率重現性的優選速率。


另外,銳拓實驗室進一步對攪拌子的結構研究后發現,良好的攪拌子結構(下圖)有助于充分混合擴散池中的藥液。以KHP標準物質作為樣品,KHP的吸光度在取樣臂&接受池中的數值為表征,研究了不同轉速條件下攪拌取樣臂與接受池中樣品的混合效果,研究中發現,在不施加攪拌的條件下靜置30sec,取樣臂中的藥物無法通過自由擴散達到混合均勻的效果,取樣臂中的藥物濃度僅為接受池中藥物濃度的1/60。但是在分別施加200rpm600rpm的攪拌條件下,取樣臂中的藥品濃度與接受池主體中的藥品濃度能夠在30sec內迅速達到均勻,從而解決了取樣臂中藥物濃度與主體藥物濃度不一致的問題,進一步有效(xiao)地避免FDA 1724章節中描述(shu)的負通量的產生。


2.5最佳條件下市售半固(gu)體雙氯芬酸制劑的(de)藥物釋(shi)放(fang)

基于(yu)第一組實驗中獲(huo)(huo)得(de)的結果(guo),認為以下測試(shi)參數適用(yong)于(yu)從(cong)用(yong)于(yu)皮膚用(yong)的半固體雙氯芬酸制劑中獲(huo)(huo)得(de)可靠且可再現的體外釋放曲線:32°C、磷酸鹽緩沖液pH 7.4、孔徑為0.45 m的聚砜膜(mo)和(he)以(yi)800 rpm的攪拌速率。按照USP1724的要求,使用這些設置進行的釋放實驗應能夠檢測成品藥物釋放特性的變化。將這些測(ce)試參數應用于:

a)新鮮制(zhi)備(bei)的(de)雙氯芬酸(suan)鈉水溶液(pH 7.4)

b)市售的(de)雙(shuang)氯芬酸凝(ning)膠

c)市售雙氯芬酸藥膏藥

探究是否可以(yi)確定不同的藥物(wu)釋(shi)放(fang)特(te)征。由此產生(sheng)的釋(shi)放(fang)曲線如圖4-5所示。

4雙氯(lv)芬酸鈉溶液(ye)和凝膠的(de)溶出曲(qu)線。可以清(qing)楚地看到雙氯芬酸鈉溶液能夠迅速從膜透過所以膜(mo)對藥(yao)物從(cong)液體(ti)制劑中(zhong)的擴散沒有影(ying)響,這表明選擇該膜(mo)是正確的(de)同時注意到,溶液中(zhong)的雙氯芬酸鈉擴散到受體介(jie)質中(zhong)至少需(xu)要30分鐘(zhong),因此<30分鐘的(de)取(qu)樣(yang)點在局部(bu)藥物的(de)研究中(zhong)無(wu)分析(xi)意義(yi)。而在各種凝膠配方中,Diclofenac- ratiopharm gel的(de)藥(yao)物(wu)釋放速(su)率最高。這與(yu)凝膠的(de)稠(chou)度非常(chang)一致,Diclofenac- ratiopharm gel稠度(du)顯著(zhu)低于所(suo)測(ce)試的所(suo)有其他配(pei)方(fang)因此(ci)其擴散速率也顯著高于(yu)其他配方而(er)低于(yu)溶(rong)液配方


其余配方表現出相(xiang)似的釋放曲線。Voltaren EmulgelVoltaren Schmerzgel釋放曲線甚(shen)至可重合(he),對(dui)arthrex SchmerzgelDiclac SchmerzgelSandoz Schmerzgel的數據也進(jin)行(xing)了同樣(yang)的比(bi)較。仔細比較這些配方的(de)組成后,這一結果并不令人驚訝,因(yin)為兩種(zhong)Voltaren產品的非(fei)活(huo)性成分沒有差異,arthrex Schmerzgel和(he)Sandoz Schmerzgel的非活(huo)性成分也(ye)是如(ru)此。后(hou)兩種配方的溶(rong)出曲線與(yu)Diclac Schmerzgel的相似性無法用產品的組成來解釋,但由于產品注冊用于相同適應癥,因此很可能它們被設計為生物等效物,這可能會反映在使用Franz擴散池所獲得的體外釋放曲線中。

5是(shi)乳膏(gao)釋(shi)放曲線。顯而易見的(de)是,三種(zhong)雙氯芬酸乳膏配(pei)方中(zhong)的兩種(Flector SchmerzpflasterVoltaren Wirkstoffpflaster)也顯示出重(zhong)合的(de)釋放曲線。然而,基于(yu)包(bao)裝(zhuang)說(shuo)明書中給出的信(xin)息,這(zhe)兩種制劑(ji)由相同的雙氯芬酸(suan)鹽和(he)相同非活性成分組成,因此最有可能(neng)的(de)是(shi),這(zhe)些(xie)制(zhi)劑(ji)完全相(xiang)同,因此也表現出相(xiang)同的釋(shi)放(fang)行為(wei)。相(xiang)比(bi)之(zhi)下(xia),Diclofenac-ratiopharm® Schmerzpflaster藥物溶出具有溶出(chu)速率大(da)大(da)降低的特征,這(zhe)與該制劑的組成(不同的雙氯芬(fen)酸鹽和(he)不同的非活性(xing)成分)相符。

總(zong)之,在乳膏釋(shi)放(fang)實(shi)驗中(zhong)獲得的(de)釋(shi)放(fang)曲(qu)線表(biao)明,整(zheng)個(ge)實(shi)驗過程中(zhong),乳膏基質控制(zhi)藥物釋(shi)放(fang)。

將(jiang)雙氯(lv)(lv)(lv)芬酸(suan)(suan)凝膠的釋(shi)(shi)放(fang)(fang)曲線(xian)與雙氯(lv)(lv)(lv)芬酸(suan)(suan)乳(ru)膏的釋(shi)(shi)放(fang)(fang)曲線(xian)進行(xing)比較,顯然,這兩(liang)種制(zhi)劑表(biao)現出(chu)不同的釋(shi)(shi)放(fang)(fang)動力學(xue)。雙氯(lv)(lv)(lv)芬酸(suan)(suan)凝膠中獲得的大多數釋(shi)(shi)放(fang)(fang)曲線(xian)可(ke)以通過繪制(zhi)藥物釋(shi)(shi)放(fang)(fang)量對得出(chu)線(xian)性關(guan)系(xi),表(biao)明瞬(shun)時釋(shi)(shi)放(fang)(fang)速率與1 / √t成比例。對于溶液、懸浮液或乳(ru)液類型的半固體制劑系(xi)統(tong)這種釋放行為典型的(de)。相比之(zhi)下(xia),從乳膏(gao)的釋放(fang)曲線中可以觀察到幾乎零級的藥物(wu)釋放,其中釋放速率(lv)由乳膏基質控制(zhi)的(de)

綜上所述,用最(zui)優條件的(de)IVRT測試(shi)參數獲(huo)得(de)的結果表(biao)明了(le),IVRT是一種(zhong)可靠且具(ju)有有鑒別能力的(de)體外(wai)研究方法,該方法適用(yong)于(yu)測(ce)定用(yong)于(yu)皮膚用(yong)的(de)半固(gu)體雙(shuang)氯芬酸制劑的(de)不同(tong)藥物釋放(fang)機制和釋放(fang)性質。

雖(sui)然本研究(jiu)中(zhong)的(de)(de)系列(lie)實驗(yan)側(ce)重于(yu)基本方(fang)面,但(dan)對于(yu)闡明(ming)開(kai)(kai)發(fa)用(yong)于(yu)皮膚應用(yong)的(de)(de)半(ban)(ban)固體(ti)劑型的(de)(de)體(ti)外(wai)釋放(fang)(fang)(fang)試驗(yan)方(fang)法過程中(zhong)的(de)(de)典型陷阱非(fei)常有用(yong)。使用(yong)不同測試參數設置獲得(de)的(de)(de)結(jie)果表明(ming),選(xuan)擇適當的(de)(de)測試方(fang)法對于(yu)藥物釋放(fang)(fang)(fang)實驗(yan)的(de)(de)成功至關重要。因此,本研究(jiu)的(de)(de)結(jie)果可能對準備開(kai)(kai)發(fa)或(huo)正在開(kai)(kai)發(fa)半(ban)(ban)固體(ti)制劑的(de)(de)體(ti)外(wai)釋放(fang)(fang)(fang)方(fang)法非(fei)常有幫助(zhu)。

然而,由于藥(yao)物性(xing)質和儀器細節都可能(neng)對體外藥(yao)物釋(shi)放研究(jiu)的(de)(de)結果(guo)產生巨大影響,因此為本研究(jiu)確定的(de)(de)最佳(jia)試(shi)驗(yan)參(can)數(shu)不應簡單地適用于其(qi)他(ta)實(shi)驗(yan),具體的(de)(de)實(shi)驗(yan)參(can)數(shu)取決于垂直擴散(san)池的(de)(de)尺寸和藥(yao)物性(xing)質。如本文所(suo)述,應根據具體案(an)例建立和驗(yan)證最佳(jia)試(shi)驗(yan)參(can)數(shu)/條件(jian)。最后但同樣重要的是在發(fa)布擴散池實(shi)驗(yan)的(de)設置和(he)結(jie)果時,報(bao)告(gao)(gao)所有相關的(de)測(ce)試(shi)參數對確保所報(bao)告(gao)(gao)的(de)測(ce)試(shi)結(jie)果的(de)有效性至關重(zhong)要。


 

參考文獻:Influence of different test parameters on in vitro drug release from topical diclofenac formulations in a vertical diffusion cell setup

Guidance for Industry Nonsterile Semisolid Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence d0cumentation.pdf

 

 

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