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干貨 | 在垂直擴散池裝置中,不同試驗參數對IVRT測試的影響

更新時間:2023-04-23      點擊次數:784

多年(nian)來,垂直擴散池,又稱為(wei)Franz擴散池,一(yi)直被用于研究藥(yao)物(wu)(wu)分子(zi)的(de)(de)皮(pi)膚傳導。這種簡單的(de)(de)體外方法(fa)對于測量藥(yao)物(wu)(wu)經皮(pi)膚轉(zhuan)運和/或(huo)滲(shen)透到皮(pi)膚(fu)中的(de)(de)(de)速(su)率(lv)和程度(du)非常有(you)用。如果(guo)應用了相關的(de)(de)(de)皮(pi)膚(fu)模(mo)型(xing),則它(ta)是(shi)評(ping)估經皮(pi)藥(yao)物吸收的(de)(de)(de)有(you)用工具,特別是(shi)當目的(de)(de)(de)是(shi)評(ping)估新藥(yao)候選物或(huo)篩(shai)選用于皮(pi)膚(fu)應用的(de)(de)(de)新藥(yao)模(mo)擬物時。在過去的(de)(de)(de)幾十年里,垂直擴散池的(de)(de)(de)使用也成為(wei)局部和透皮(pi)藥(yao)物產(chan)品(pin)性(xing)能測(ce)試的(de)(de)(de)重點。然而,當體外試驗(yan)旨(zhi)在評(ping)估局部或(huo)透皮(pi)產(chan)品(pin)在生產(chan)后、保質期內或(huo)放(fang)大和批準后變化后的(de)(de)(de)質量(SUPAC下載鏈(lian)接見本文末尾部分)時,基于皮膚(fu)(fu)的(de)擴散模型不(bu)再適用。使用人皮膚(fu)(fu)或動物(wu)皮膚(fu)(fu)的(de)試驗方法當(dang)然需要了解(jie)各種(zhong)藥劑在目標物(wu)種(zhong)皮膚(fu)(fu)上的(de)過程、途徑和驅動力,但由于皮膚(fu)(fu)特性的(de)種(zhong)內和種(zhong)間(jian)可變性較(jiao)大,不(bu)適用于產生對質量控制(QC)至關重要的(de)可再(zai)現和穩健的(de)試驗條件。因(yin)此,出(chu)于QC目的,IVRT目(mu)標是關(guan)注(zhu)物理屬性(溶解(jie)度、微觀粘(zhan)度、乳液狀態、粒(li)度等)可能(neng)影響藥物從半固體制劑中釋放(fang)行為則(ze)皮膚必須用適(shi)當的膜代(dai)替。同時在(zai)IVRT實驗中,必須明確定義與藥物釋放相關的所有(you)檢測參數,以獲得(de)一種有區分力且耐(nai)用性(xing)良好的QC檢(jian)測(ce)方法(fa)。

本研究目的是參考Sandra Klein及銳拓實驗(yan)室的研究成果,展示不同(tong)實驗(yan)參數對垂直(zhi)擴散池中獲得體外藥物釋(shi)放曲線(xian)(IVRT曲線)的影(ying)響,也同時展示IVRT方法開發過程中,實(shi)驗室方法開發人(ren)員(yuan)需要考(kao)慮的部分內容,以減少IVRT方法開發(fa)中的存在的問題。

 

2.1膜材料(liao)和孔(kong)徑的(de)影響(xiang)

采(cai)用(yong)組(zu)成和稠度不同(tong)的(de)兩(liang)種凝膠制劑Voltaren® Emulgel®Diclofenac-ratiopharm Gel探索了膜材料和孔徑對體外擴散(san)速(su)率(lv)的影響。溶出介質為pH 7.4的(de)磷酸鹽緩沖液,攪拌(ban)速度為800 rpm。根據FDA In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry,釋放速(su)率為累積(ji)釋放量對時(shi)間平方(fang)根的回歸曲線的斜(xie)率(lv)r。結果(guo)如圖(tu)1所示。

溶(rong)出曲線(xian)表明,膜(mo)(mo)材料和孔(kong)徑均可對雙(shuang)氯芬酸凝膠制劑的體(ti)外擴散(san)速率(lv)產生影響。盡管所測試(shi)的大多數膜(mo)(mo)的結果沒有(you)很大差異(yi),但當使用PET膜時(shi),兩種(zhong)配(pei)方(fang)的擴散速率都(dou)要高得(de)多。然而,這很可(ke)能(neng)是使用(yong)這種(zhong)膜引起(qi)的偏差。由于很難(nan)將PET膜固(gu)定到位,且PET膜易起皺,因此未將其用于后續(xu)研(yan)究。總體(ti)而(er)言,聚砜(Tuffryn)膜被視為最合(he)適的(de)膜,用于后續(xu)篩選實驗。


2.2溶出介質pH的影響

雙氯芬酸(suan)是(shi)一種弱酸(suan),其(qi)鈉(na)鹽的pKa值為4.0(25°C)。根據藥物的酸性,預計受體(ti)介質的pH值會影響擴散速(su)率。為了考察溶(rong)出介(jie)質pH的影響(xiang),使用pH7.46.5和(he)5.0的(de)三種(zhong)不同pH的溶出介質,考察了溶出(chu)介質pHVoltaren® Emulgel® Diclac® Schmerzgel的擴散速率、藥物(wu)釋放的影響。使用Tuffryn膜分離制劑和(he)溶出介質(zhi),用磁(ci)棒和螺旋攪(jiao)拌器以800 rpm攪拌(ban)溶出介質。結果見圖2

正(zheng)如預期,在pH 7.4的(de)磷酸鹽緩沖(chong)液(ye)中(zhong),兩種配方的(de)藥物釋放(fang)速率(lv)最高。溶出介(jie)質越(yue)接近藥物pKa,藥物釋放速率減慢,這在Diclac® Schmerzgel的釋放(fang)曲(qu)線中(zhong)尤(you)其明(ming)顯(xian)。pH 5.0緩沖液中,藥物(wu)濃度達(da)到(dao)了一個平穩值,這反映了雙(shuang)氯芬酸在該(gai)pH值(zhi)下的(de)(de)溶(rong)解性差,也表明當實(shi)驗旨在考察(cha)漏(lou)(lou)槽條件下的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)釋放時,該(gai)緩(huan)沖液不(bu)合適。為了達到漏(lou)(lou)槽條件,受體介(jie)質(zhi)必須具有高溶(rong)解或帶走(zou)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)能力,并(bing)且(qie)受體介(jie)質(zhi)中的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)濃度不(bu)應超過釋放基質(zhi)中藥(yao)物(wu)(wu)溶(rong)解度的(de)(de)10%(<1724> SEMISOLID DRUG PRODUCTS—PERFORMANCE TESTS)由(you)于新候(hou)選藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)漏槽條件很難確定,因此在(zai)開(kai)始釋放實(shi)驗之前,應測定化合物(wu)(wu)(wu)在(zai)推薦(jian)溶出介(jie)質中的(de)溶解(jie)度,以確保選擇(ze)正確的(de)溶出介(jie)質進行實(shi)驗。對于雙氯芬酸等酸性藥(yao)物(wu)(wu)(wu),當(dang)目的(de)是觀(guan)察不受pH影響下的解離(li)(可通(tong)過Hendersson-Hasselbalch方(fang)程(cheng)計算)和藥物(wu)(wu)化合(he)物(wu)(wu)溶解度(du)阻礙(ai)的擴(kuo)散時,溶出介質應為pKa 加至少(shao)2個(ge)pH單(dan)位。

2.3脫氣(qi)的影(ying)響

我們進行(xing)了(le)多次對接(jie)受介(jie)質使用前脫氣和不脫氣對照實(shi)驗每當介(jie)質未脫氣(qi)且氣(qi)泡出現在膜下(xia)時,這(zhe)將(jiang)導致溶出速率大(da)大(da)降(jiang)低(取(qu)決于氣泡的數量和大小)。然而,繪制藥(yao)物釋放量(μg)與的關系(xi)圖仍可得出線性關系(xi),這也是USP1724進行IVRT分析時(shi)要求使用Higuchi模(mo)型分析數據的原因(yin)而使用脫氣機可(ke)以用于(yu)介質(zhi)的(de)脫氣并有效地改(gai)善氣泡問題。

 

2.4攪拌速度和攪拌器類型的影響

使用Voltaren Emulgel作為(wei)試驗配(pei)方,研究了不同攪(jiao)拌(ban)速度和(he)不同攪(jiao)拌(ban)器類型(即帶有和不帶有附(fu)加(jia)螺旋攪(jiao)拌器的磁性攪(jiao)拌棒)的影響(見圖6)。結果(guo)清楚(chu)地表(biao)明,攪拌(ban)速度和攪拌(ban)器類型對(dui)釋放/擴(kuo)散速率都有影響(xiang)(3)


圖(tu)3左所示的結果(guo)表(biao)明,在擴散池底部使用簡(jian)單的磁性攪拌(ban)(ban)棒(下圖)并不是最(zui)佳攪拌(ban)(ban)器模式(shi),尤(you)其是在低攪拌(ban)(ban)速度下,流(liu)通池中(zhong)的流(liu)體(ti)力學不足以(yi)進行(xing)充分(fen)混合(he)。圖3中所示的曲線(xian)還表(biao)明,對于(yu)每(mei)種攪拌器類(lei)型,都存在臨(lin)界攪拌速(su)度。使用磁性攪拌棒進行充(chong)分混(hun)合需(xu)要非常高的攪拌速(su)度(> 800 rpm)。使(shi)用磁性(xing)攪拌(ban)棒和(he)螺旋(xuan)攪拌(ban)器,在200 rpm的攪(jiao)拌速(su)(su)度(du)下,可(ke)以觀察到低藥物釋(shi)放率(lv)(lv)和(he)高(gao)的標(biao)準偏差。然而,隨著攪(jiao)拌速(su)(su)度(du)提高(gao),釋(shi)放速(su)(su)率(lv)(lv)重現性顯(xian)著改善,在等于(yu)或高(gao)于(yu)600 rpm的攪拌速度下,這些曲線可以重合。因此,600以上的攪拌速率是提高釋放速率重現性的優選速率。


另外,銳拓實驗室進一步對攪拌子的結構研究后發現,良好的攪拌子結構(下圖)有助于充分混合擴散池中的藥液。以KHP標準物質作為樣品,KHP的吸光度在取樣臂&接受池中的數值為表征,研究了不同轉速條件下攪拌取樣臂與接受池中樣品的混合效果,研究中發現,在不施加攪拌的條件下靜置30sec,取樣臂中的藥物無法通過自由擴散達到混合均勻的效果,取樣臂中的藥物濃度僅為接受池中藥物濃度的1/60。但是在分別施加200rpm600rpm的攪拌條件下,取樣臂中的藥品濃度與接受池主體中的藥品濃度能夠在30sec內迅速達到均勻,從而解決了取樣臂中藥物濃度與主體藥物濃度不一致的問題,進一(yi)步有效地避免FDA 1724章節(jie)中(zhong)描(miao)述的負(fu)通量的產(chan)生。


2.5最(zui)佳條件下市(shi)售(shou)半固體雙氯芬(fen)酸制(zhi)劑的藥物釋放

基于第一組(zu)實驗中獲(huo)得(de)的結(jie)果(guo),認(ren)為以下(xia)測試參數適用于從用于皮(pi)膚(fu)用的半固體(ti)雙氯芬酸制劑中獲(huo)得(de)可(ke)靠(kao)且可(ke)再現的體(ti)外釋放(fang)曲線:32°C、磷(lin)酸鹽緩沖液pH 7.4、孔徑為0.45 m的聚砜膜和(he)以800 rpm的攪拌速率。按照USP1724的要求,使用這些設置進行的釋放實驗應能夠檢測成品藥物釋放特性的變化。將這(zhe)些測試參數(shu)應用于(yu):

a)新(xin)鮮制備的雙氯芬酸鈉水溶(rong)液(pH 7.4)

b)市售的(de)雙氯芬酸(suan)凝膠

c)市售(shou)雙氯芬(fen)酸藥膏藥

探究是否(fou)可(ke)以確定不同的藥物釋放(fang)特征。由此產(chan)生(sheng)的釋放(fang)曲線如圖(tu)4-5所示。

圖(tu)4雙(shuang)氯芬(fen)酸鈉溶液和(he)凝膠的溶出曲線。可(ke)以清楚地(di)看(kan)到雙氯芬酸鈉溶(rong)液能夠迅速從膜透過所以膜對藥物從液體制劑(ji)中的擴散(san)沒有(you)影響,這表明(ming)選擇該是正確的同時注意到,溶液中(zhong)的雙氯芬酸鈉(na)擴散到受體介質(zhi)中(zhong)至(zhi)少需要30分鐘,因此<30分鐘的取(qu)樣點在局部(bu)藥物的研究(jiu)中無分析意義。而在各(ge)種凝(ning)膠配方(fang)中,Diclofenac- ratiopharm gel的藥物釋放速率最(zui)高。這與凝(ning)膠的稠(chou)度非常一致,Diclofenac- ratiopharm gel稠度(du)顯著低于所測試(shi)的所有其他配方因此(ci)其擴散速率也顯著(zhu)高于(yu)其他(ta)配方而低(di)于(yu)溶液配方


其余配方(fang)表(biao)現出相(xiang)似的釋放(fang)曲(qu)線。Voltaren Emulgel和(he)Voltaren Schmerzgel的(de)釋放曲線(xian)甚至可重合,對arthrex SchmerzgelDiclac Schmerzgel和(he)Sandoz Schmerzgel的數據也(ye)進行了同樣(yang)的比較。仔(zi)細比較這些配方的(de)組成后,這一結(jie)果并(bing)不令(ling)人驚訝,因為兩種Voltaren產品(pin)的非活性成分沒有差(cha)異,arthrex Schmerzgel和(he)Sandoz Schmerzgel的非活性(xing)成分(fen)也(ye)是如(ru)此。后(hou)兩(liang)種配方(fang)的溶出曲線與Diclac Schmerzgel的(de)相(xiang)似(si)性無法用產品(pin)的(de)組成來解釋,但由于產品注冊用于相同適應癥,因此很可能它們被設計為生物等效物,這可能會反映在使用Franz擴散池所獲得的體外釋放曲線中。

圖(tu)5是乳膏的(de)釋放曲線。顯而易見的是,三種雙氯芬酸(suan)乳膏配方中的兩種(Flector Schmerzpflaster和(he)Voltaren Wirkstoffpflaster)也顯示出重合釋放曲(qu)線。然而,基于包裝說明書中給出的(de)信息,這兩(liang)種(zhong)制(zhi)劑由相同的(de)雙氯芬酸鹽和相(xiang)同(tong)非(fei)活性成(cheng)分組成(cheng),因此(ci)最有可能的是,這些制劑完全相同,因此也表現出相同的釋放(fang)行為。相比之(zhi)下,Diclofenac-ratiopharm® Schmerzpflaster藥物溶出具有溶出速率(lv)大(da)大(da)降低的(de)(de)特征,這與該(gai)制劑的(de)(de)組成(cheng)(不同的(de)雙氯(lv)芬(fen)酸鹽和不同的(de)非活性成分)相符。

總之,在乳膏釋(shi)放實(shi)驗(yan)中(zhong)獲得(de)的釋(shi)放曲線(xian)表明,整個實(shi)驗(yan)過(guo)程中(zhong),乳膏基(ji)質(zhi)控制(zhi)藥物(wu)釋(shi)放。

將雙(shuang)氯(lv)芬(fen)酸(suan)凝膠(jiao)的釋(shi)(shi)放(fang)曲(qu)線與(yu)雙(shuang)氯(lv)芬(fen)酸(suan)乳膏的釋(shi)(shi)放(fang)曲(qu)線進行比較(jiao),顯然,這兩種制(zhi)劑表(biao)現(xian)出不同的釋(shi)(shi)放(fang)動力(li)學。雙(shuang)氯(lv)芬(fen)酸(suan)凝膠(jiao)中獲得的大多數(shu)釋(shi)(shi)放(fang)曲(qu)線可以(yi)通過(guo)繪制(zhi)藥物釋(shi)(shi)放(fang)量對得出線性關系,表(biao)明瞬時釋(shi)(shi)放(fang)速率與(yu)1 / √t成比例。對(dui)于(yu)溶液、懸浮(fu)液或乳液類型(xing)的半固體(ti)制劑系統這種釋(shi)放行為典型的。相(xiang)比之下,從乳膏的釋放曲線中可(ke)以(yi)觀察到幾乎零級的藥物釋放(fang),其中釋放(fang)速率由乳膏基質控(kong)制

綜上所述,用最優條件的IVRT測試參數獲得的(de)結(jie)果表(biao)明了(le),IVRT是(shi)一種可靠(kao)且具有(you)有(you)鑒別能力的體(ti)(ti)外研究方法,該方法適用(yong)于測定用(yong)于皮(pi)膚用(yong)的半固體(ti)(ti)雙氯芬酸制劑的不同(tong)藥物釋放機制和釋放性質。

雖然本研(yan)究(jiu)中的(de)系列實驗側重于(yu)(yu)基本方(fang)面(mian),但對于(yu)(yu)闡(chan)明開發用(yong)于(yu)(yu)皮膚應用(yong)的(de)半(ban)固體(ti)劑型(xing)的(de)體(ti)外(wai)釋(shi)(shi)放(fang)試驗方(fang)法(fa)過程中的(de)典(dian)型(xing)陷阱(jing)非(fei)常有(you)用(yong)。使用(yong)不同測(ce)試參數(shu)設置獲得的(de)結果(guo)表明,選擇適當的(de)測(ce)試方(fang)法(fa)對于(yu)(yu)藥物(wu)釋(shi)(shi)放(fang)實驗的(de)成功至關(guan)重要。因(yin)此,本研(yan)究(jiu)的(de)結果(guo)可能(neng)對準備開發或正在開發半(ban)固體(ti)制劑的(de)體(ti)外(wai)釋(shi)(shi)放(fang)方(fang)法(fa)非(fei)常有(you)幫(bang)助。

然而,由于藥(yao)物性(xing)質(zhi)和儀(yi)器(qi)細節(jie)都可(ke)能對(dui)體外藥(yao)物釋(shi)放(fang)研(yan)究的(de)(de)結果產生巨大影響(xiang),因此為(wei)本研(yan)究確定的(de)(de)最佳試(shi)驗(yan)(yan)參數(shu)不應簡單地(di)適用于其他實驗(yan)(yan),具(ju)體的(de)(de)實驗(yan)(yan)參數(shu)取決于垂直擴散(san)池(chi)的(de)(de)尺寸和藥(yao)物性(xing)質(zhi)。如本文所(suo)述(shu),應根據具(ju)體案例建立和驗(yan)(yan)證最佳試(shi)驗(yan)(yan)參數(shu)/條件。最后但同樣重要的是在發布擴散池實(shi)驗的設置和結(jie)(jie)果時(shi),報告所(suo)有(you)(you)相關(guan)的測(ce)試參數對(dui)確(que)保所(suo)報告的測(ce)試結(jie)(jie)果的有(you)(you)效(xiao)性至(zhi)關(guan)重(zhong)要。


 

參考(kao)文獻:Influence of different test parameters on in vitro drug release from topical diclofenac formulations in a vertical diffusion cell setup

Guidance for Industry Nonsterile Semisolid Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence d0cumentation.pdf

 

 

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