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如何按照指導原則對氨苯砜凝膠的關鍵質量屬性進行評價

更新時間:2023-04-17      點擊次數:669
 

關鍵質量屬(shu)性(xing)(CQA)如國際(ji)協調理事(shi)會(ICH)Q8指南所述是指產(chan)品(pin)的物理(li)、化學、生(sheng)物或(huo)微生(sheng)物數值或特征(zheng),這些指標適(shi)當限制在某些(xie)范圍內,以確保產品有效所需(xu)的產(chan)品(pin)質量。成品(pin)的CQA至關重要,因為它們會影響產品在質量、功效和安全性方面的性能。這些屬性可能會影響雜質、效力、穩定性、藥物釋放和微生物等規(gui)格。近年(nian)來,美國食品藥品監督管理(li)局(ju)(FDA)一直對確定局部半固體劑型的CQA感興趣,這些劑型需要持續監測以確保微觀結構的相似性。在這一點上,局部半固體劑型的質量屬性包括pH、球大小、藥物顆粒大小(xiao)、流變行(xing)為、藥物多晶(jing)型、溶解/未溶解(jie)藥物比例(li)等(deng)均(jun)可(ke)能對治療性(xing)能實現(xian)至關重要。在(zai)關于(yu)氨苯砜的指南草案中,美國食品(pin)藥品(pin)監(jian)督管理局建議仿制藥物申請人使用(yong)相(xiang)同(tong)的成分、相(xiang)同(tong)含量的相(xiang)同成分(fen)、評估半(ban)固體(ti)產品微觀結(jie)構(gou)的CQA,以及使(shi)用(yong)體外藥物釋放IVRT和體外滲(shen)透IVPT,對仿制產品與原(yuan)研(yan)產品(pin)進行有效(xiao)比較(jiao)。

我(wo)們這次(ci)根據美國《Draft Guidance on Dapsone》指南建議原文下(xia)載(zai)鏈接在文章(zhang)末(mo)尾,旨在利用體外概念驗證來評估氨苯砜仿制凝膠與其原研產品(Aczone凝膠(jiao))CQA的(de)微觀結構(gou)相似(si)性。研究(jiu)中,使用(yong)物理(li)化(hua)學表征(zheng)分析評估了原研凝膠(jiao)和仿制(zhi)凝(ning)膠(jiao)的CQA與微觀結構之間的關系,這些表征(zheng)包(bao)括pH測定、顯微鏡圖像、多晶型、流變行為、體外釋放試驗(IVRT)、體外滲透試驗(IVPT)和角質層(SC)膠帶剝離研究。此外,在室溫下對測試凝膠在鋁管中的穩定性進行了6個月的監測。

本文是一份非常標(biao)準的(de)原研凝膠與仿制凝膠一致性評價的(de)示例,供廣大研究同仁分享。

2.1 物料

實驗室配制了兩(liang)批氨苯砜仿制品凝膠,而原研(yan)產品Aczone凝膠

2.2 外(wai)觀評價(jia)

原研凝膠和仿制凝膠的外(wai)觀(即稠度、顏色、氣味)按照氨苯砜(feng)指南草案(an)的(de)建議(yi)進行了定性(xing)評(ping)估(gu)。

2.3 pH值評價

使用(yong)經(jing)校準的pH計在25±2℃下測量(liang)原研(yan)凝(ning)膠和仿(fang)制凝(ning)膠的pH。

2.4 顯微分(fen)析

使用偏振光顯微鏡觀察原研凝(ning)膠(jiao)和仿制凝膠(jiao)中氨苯(ben)砜的(de)粒度分布和結晶(jing)傾向。將少量凝膠放置在(zai)蓋玻片和載(zai)玻片之間,然后以x10的放大倍數觀看凝膠(jiao)圖像。

2.5 X射線衍射(XRD)分析

X射(she)(she)線(xian)(xian)衍射(she)(she)(XRD)數據(ju)是(shi)使用配備有(you)Cu-K輻射(she)(she)源(λ=1.54060 A°)的X射線衍射儀獲的。掃描角度范圍為2°40°2θ步長為0.02°計步時間為(wei)0.6s/步。凝膠的XRD分析中采用40kV的電(dian)(dian)壓(ya)和30mA的電(dian)(dian)流。

2.6 流(liu)變行(xing)為評價

使(shi)用流(liu)變儀驗(yan)證原研凝膠和仿制(zhi)凝膠的流變(bian)行為(wei),該(gai)流變(bian)儀(yi)配備有溫度控制器和錐板裝(zhuang)置(直徑35mm,錐角1°,間隙寬度0.053mm)。對于每個測試,將大約1.0g的凝膠放在下板上,然后緩慢地提起錐體。松弛5分鐘后,在25.0±0.2℃下進行測量。然后,依次運行以下測試(shi)程序(xu),以表征每個(ge)樣品(pin)的流變(bian)特性。使(shi)用Rheology Solutions軟(ruan)件計算所有流(liu)變(bian)學參(can)數。

 

2.6.1剪切流實(shi)驗

為(wei)了確定(ding)凝膠的流變特性和粘度(η)值,0–100 s-1范(fan)圍(wei)內的(de)剪切速率(?)進行100 s的流曲線(xian)測(ce)試獲(huo)取并運用Ostwald de Waele模型對數據進(jin)行擬(ni)合并以相(xiang)關系(xi)數表(biao)征(zheng)擬合度(du)r2>0.99)。

2.6.2觸變(bian)性

樣品的觸變性是在0–200 s-1的剪(jian)切速率(lv)下(xia)獲取的,在200 s-1期間(jian)再(zai)次降至0 s-1,而(er)平(ping)均瞬(shun)時(shi)動態粘度是在(zai)200 s-1的恒(heng)定(ding)剪切(qie)速率下經過30 s測量獲取的。


2.6.3振蕩分析

首先,因為應力與應變(bian)成正比,儲能模量(liang)(G')保持不變,所以(yi)在1 Hz的(de)恒定頻率下,在(zai)0.01–100 Pa的(de)應力(li)條件(jian)下(xia),掃描待測樣品(pin)計算每個(ge)樣(yang)品的線性粘彈性區域(yu)。在對樣品施(shi)加(jia)恒定(ding)剪切應(ying)力(0.1 Pa)后,在0.1–100 Hz的頻率范圍內,對樣品進(jin)行所有(you)頻率掃描測量(liang)。然后(hou),確定(ding)了儲能模量(liang)(G')、損耗模量(G“)和損耗角正切(tanδ)。


 

2.7 HPLC分析

通過配備(bei)UV檢測器的高效液相色譜(pu)(HPLC)系統(tong)對從化學穩定性測試IVRTIVPT研(yan)究中(zhong)獲得的樣品進(jin)行定量分析所(suo)使(shi)用的色譜方(fang)法如表(biao)1所示(shi)。分析方(fang)法使用前,對其(qi)選擇性、線性、準確性和精密度進行了方(fang)法學驗證(zheng)。校準曲線的回歸(gui)值(zhi)(r2)大(da)于0.999。以平均回(hui)收率的(de)百分比(bi)表示的(de)準確度(du)為(wei)95–105%;精密(mi)度(du)小(xiao)于2%的(de)相對(dui)標(biao)準偏(pian)差(cha)(RSD)。釋放介質和皮膚提取樣品的色譜圖進行(xing)比較顯示,氨苯砜沒有干擾(rao)峰(feng)干擾,證實(shi)了(le)分析(xi)方法的選擇性

2.8 IVRT評(ping)價

IVRT測試方(fang)法如下表2所示(shi):

2.9 IVPT評(ping)價與(TS)角(jiao)質層藥(yao)物透(tou)過性研究

使用(yong)豬背部皮膚和Franz擴(kuo)散進行24小時的體外滲透試驗(IVPT)。使用含有1%牛血清白蛋白(w/v)的磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)作為受體介質(zhi)以維持漏槽條件(jian)。IVPT實驗結束后(hou),仔細清潔(jie)皮(pi)膚(fu)樣本,并將膠帶(dai)(如下圖施(shi)用(yong)在(zai)清潔過的皮(pi)膚上20次,用滾筒按壓(ya)膠(jiao)帶&皮膚表面(mian)以避免皮膚皺紋(wen)的影響。每一(yi)條膠(jiao)帶施用(yong)后(hou)都快速移除(chu)角質層和殘(can)留皮(pi)膚的(de)膠帶在(zai)乙腈(jing)中提取24小時后(hou),提取液樣品渦旋(xuan)5分鐘,并通過0.45μm PTFE膜過濾器進行過濾。使用(yong)經驗(yan)證的高效液相色譜法對含(han)有角質層、殘留(liu)皮膚和受(shou)體介質中的提取液樣品中的氨(an)苯砜(feng)含量進行定量。

 

2.10 凝膠(jiao)穩定性

評估(gu)了在(zai)室(shi)溫(25±2℃和60%±5%相對濕度(du)[RH])條件下儲存(cun)在鋁(lv)管中6個(ge)月的仿制凝膠的穩定性。仿(fang)制凝膠的穩定性評估包括(kuo)儲存(cun)0個月、3個月和6個月后檢查外(wai)觀、pH、動態粘度、定量分析和IVRT測(ce)試(方法(fa)見表(biao)2)

對(dui)于(yu)定(ding)量測(ce)定(ding),將0.125g凝(ning)膠(jiao)溶解在25mL流動(dong)(dong)相中,并用50mL流動(dong)(dong)相稀釋。然后,通(tong)過0.45μm PTFE膜過濾器過濾樣(yang)品,并使用經(jing)驗證的HPLC方法定量藥物濃度(表1)。

原研凝(ning)膠和仿(fang)制凝(ning)膠的動態(tai)粘度是(shi)使用如前所(suo)述的流變儀(yi)測量的。此(ci)外,如前所(suo)述所(suo)示,進行了(le)pH和IVRT研究。

2.11 統(tong)計分析

實驗(yan)結(jie)果以至少三個實驗(yan)的(de)平均值±SD表示n=3)。使用GraphPad Prism軟件(6.05版)進行單方差分析(ANOVA)進行數據統計分析。使用(yong)多重比較(jiao)試(shi)驗(yan)對處方進(jin)行比較,p≤0.05被認為是顯著性(xing)差異

3.1 外觀評(ping)估結(jie)果

外觀測(ce)試(即(ji)外觀、顏色(se)、氣味(wei)等)有助(zhu)于(yu)快速比較(jiao)凝膠,并確保在(zai)儲存過(guo)程中不(bu)會出現相(xiang)分離、水(shui)不(bu)會從(cong)凝膠中溢(yi)出以及產品發生顏色(se)/氣(qi)味(wei)變化。兩批供試(shi)品和原研藥物在配制時和儲存6個月后均為白色、均勻、無氣味的凝膠。

3.2 pH評估結果

pH可以(yi)影響藥物分子的(de)穩定(ding)性、半固體產品的(de)流變行(xing)為以(yi)及產品中防腐劑的(de)有效性。配制和(he)儲存(cun)6個月后,原研凝(ning)膠和仿制(zhi)凝膠(jiao)的(de)pH值6.0和6.6之間。

3.3 顯微(wei)觀(guan)察

在所有產品中,氨苯砜API顆粒具有相似的(de)尺寸和均勻的(de)分布。然而,仿制凝(ning)膠中的(de)氨苯砜(feng)顯示出菱形晶(jing)體(圖1c和(he)1d),而(er)原(yuan)研凝膠包含針(zhen)狀晶體(圖第1a段)。在仿制凝膠實(shi)驗室制備我(wo)們可以觀(guan)察到(dao)菱形和針狀晶體(圖1b)。可能是凝膠的批量大小或生產工藝引起了(le)這種差異(yi)。

3.4 X射(she)線(xian)衍射(she)研究

眾所周(zhou)知,許多藥物可能以一種以上的晶體形式存(cun)在,具有不(bu)同的穩定性、溶(rong)解度和(he)生物利用度特(te)征。對藥品中(zhong)氨苯砜多晶型的(de)分析(xi)是一個(ge)關鍵的(de)評估參數,因(yin)為氨苯砜在工(gong)藝過(guo)程中(zhong)可以(yi)轉化為(wei)五種(zhong)晶型中(zhong)的任(ren)何一種(zhong)。如(ru)圖(tu)2所示,XRD圖譜在相同的位置上顯示出許多尖銳的峰,表明產物中存在多晶型。此外,仿(fang)制凝膠中約21°處的特征峰值的(de)大小與原研(yan)凝膠(jiao)中的峰值相似。

 

3.5 流變行為

流(liu)變是非(fei)牛頓流(liu)體的(de)(de)半固(gu)態劑型(xing)表現出的(de)(de)一(yi)(yi)個(ge)基本特征(zheng)。然而,該(gai)產品的(de)(de)粘度很難通過(guo)基于單一(yi)(yi)剪切(qie)速率(lv)的(de)(de)方(fang)法(fa)來確定(ding)。因此,產品的(de)(de)粘度被證明為(wei)是反映剪切(qie)應力(li)作(zuo)為(wei)剪切(qie)速率(lv)函數的(de)(de)流(liu)變曲線(xian)。此外,某些氨苯砜指(zhi)南建議在(zai)確定低或高剪切平臺之前,在(zai)可達(da)到的剪切速率范圍內評估(gu)質量和性能(5)。此外,產品的粘彈性是一個關鍵因素,它以頻率掃描的形式出現,反映了頻率增加時的儲存模(mo)量G’)和損失(G”)模量(17)。

3A顯示(shi),原研凝膠和仿制凝膠顯示出相(xiang)對相(xiang)似的(de)剪(jian)(jian)切(qie)應力(或粘度)與剪(jian)(jian)切(qie)速率流變曲(qu)線。圖3B顯示,原(yuan)研仿制產品顯示出被稱為剪切變薄的(de)偽(wei)塑(su)性(xing)流變,以及塑性和(he)偽塑性系統*的觸變行為。振動數據顯示,在每種產品的(de)所(suo)有(you)頻(pin)率范圍內,G’值(>450.4 Pa)都大于G”值(<214.9 Pa),表明具有強凝膠結構的粘彈性行為。損耗角正切值(tanδ=G“/G')小于1(范圍:0.277–0.362);隨著tanδ的減小,凝膠的彈性增加,粘度降低。總(zong)體而言,仿(fang)制(zhi)凝膠的流變行為(wei)與原研凝(ning)膠相似。


 

3.6 IVRT測(ce)試(shi)

評估藥(yao)物(wu)(wu)產(chan)品(pin)(pin)的(de)質量和性(xing)能需要(yao)計算產(chan)品(pin)(pin)的(de)擴散系(xi)數(又叫(jiao)藥(yao)物(wu)(wu)釋(shi)放速率)。在圖4中,根據Higuchi動力學模型,原研凝膠和仿制凝膠的體外(wai)藥物(wu)釋放曲(qu)線(xian)(xian)顯示(shi)出線(xian)(xian)性特征(r2>0.98)。此外,原研凝(ning)膠(145±6.57µg/cm2/h-1/2)和仿制凝膠(批號(hao)1和批號2分別為141±5.98和141±6.67µg/cm/h-1/2)的擴散系(xi)數之間沒有顯著(zhu)差異,表明仿(fang)制藥物的藥物(wu)釋(shi)放速(su)率和動(dong)力學與原研是(shi)等效(xiao)的(p>0.05)。

3.7 IVPT測試與(yu)膠帶剝離實驗

由于IVPT推測(ce)藥物(wu)能(neng)夠通過皮(pi)膚(fu)滲透,所(suo)以膠帶剝(bo)離研究(jiu)顯示(shi)藥物在皮膚最外層(角質層)積聚。IVPT測試結果如圖5所示。IVPT測試結果(guo)顯示,24小時(shi)內,原研(yan)凝膠和(he)仿制凝膠(jiao)的受體介(jie)質(zhi)中均(jun)未(wei)檢測到氨苯砜,表明藥物未(wei)通過(guo)皮膚滲透到血液循環中膠(jiao)帶剝離研(yan)究(jiu)還表明,所有測試(shi)產品(pin)的角質層和表皮(pi)&真皮(pi)中都有等量的(de)氨苯砜(p>0.05)。

3.8 制(zhi)劑穩定性

穩(wen)定(ding)(ding)性研究(jiu)(jiu)是藥物開發(fa)過程中的重要組成部分,監管機(ji)構需要對穩(wen)定(ding)(ding)性研究(jiu)(jiu)結果進行審查,以鑒(jian)定(ding)(ding)產品能夠在保存期內維持高質量。在(zai)本研究中(zhong),穩定性數據顯示(shi),在(zai)25±2℃和60%±5%相對濕度下儲存6個月后,仿制凝(ning)膠的外觀(guan)、pH和粘度值沒有顯著變化(表3)。類似地,儲存6個月后,測定IVRT結果沒有顯(xian)示出顯(xian)著差異,表明凝膠的物理(li)和化學穩定性。

產品的CQA包(bao)括(kuo)物(wu)(wu)理、化(hua)學、生物(wu)(wu)和微生物(wu)(wu)數(shu)量或特(te)性,這些屬性或特(te)性應(ying)在適當(dang)的限(xian)度、范圍(wei)或分布范圍(wei)內,確保藥品的(de)質量符合要求。近年(nian)來,藥物監(jian)管機構專(zhuan)注于基于微觀(guan)結構相似(si)性來鑒定局部半固(gu)體劑型的(de)CQA。所(suo)以(yi)在本次分(fen)享中,根據(ju)美國藥典和美國食(shi)品(pin)藥品(pin)監督管理局Guidance on Dapsone》指南及Elmira Kalami等的研究成(cheng)果,將氨(an)苯砜仿制凝膠的關(guan)鍵質量和性能屬性與原研產品(pin)(Aczone凝膠)進行了比較,以呈現整個半(ban)固體制劑(ji)仿制藥研發的流程(cheng)。結果表明,仿制的氨(an)苯砜凝膠具(ju)有與(yu)原研凝(ning)膠(jiao)相當的質量和性(xing)能(neng)。當在室溫條件(jian)下儲存6個月仿制產品(pin)在物理和化學上是穩定(ding)的;未來的研(yan)究可進一步評估仿制(zhi)藥物(wu)24個月的穩定性(xing)。

 

 

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