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外用藥物的生物等效方法學:皮質類固醇和抗真菌藥物的體外和離體研究

更新時間:2023-04-10      點擊次數:415
半固(gu)體制(zhi)劑(ji)仿制(zhi)藥物的(de)研究迫切(qie)需要(yao)開發合適的(de)方法(fa),作為(wei)臨床終點(dian)研究的(de)替代方案,以(yi)確定外用皮膚產(chan)品的(de)生(sheng)物等效性(xing)。一(yi)般而言,監(jian)管機構可以(yi)接受(shou)不同類(lei)型(xing)的(de)證據,以(yi)根據劑(ji)型(xing)的(de)復雜(za)性(xing)以(yi)及制(zhi)劑(ji)之間的(de)相似(si)性(xing)來確定生(sheng)物等效性(xing);例如,如果具有(you)(you)相同數(shu)量的(de)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)(fen)的(de)溶液(ye)配方含有(you)(you)相同數(shu)量的(de)非活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)(fen),那(nei)么可以(yi)認為(wei)不等效的(de)風險是固(gu)有(you)(you)的(de)低。然而,對(dui)于輔(fu)料(liao)組成(cheng)或劑(ji)型(xing)(例如凝膠與乳霜(shuang))上存在差異的(de)半固(gu)體配方,其(qi)中活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)(fen)在皮膚中的(de)分(fen)(fen)配和/或擴散(san)可能(neng)(neng)被改變。但是,由于臨床試驗(yan)相對(dui)不敏感、耗(hao)時(shi)且成(cheng)本高昂;為(wei)了獲得足夠的(de)統(tong)計能(neng)(neng)力來清晰(xi)地評估生(sheng)物等效性(xing),可能(neng)(neng)需要(yao)大量(即數(shu)百個)受(shou)試者。這(zhe)將產(chan)生(sheng)較為(wei)高昂的(de)成(cheng)本。

因此(ci),有必要驗證一種或多種可以(yi)替代臨床(chuang)療效研究的(de)(de)評(ping)估方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa),以(yi)證明生物等效性(BE)。表I總(zong)結了測定局部生物利(li)用(yong)度(BA)和BE的(de)(de)主要方(fang)(fang)案,可分為體(ti)外(wai)(wai)和體(ti)內(nei)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)。表中列出了那(nei)些(xie)尚未(wei)獲得美國FDA正式批(pi)準的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa),作為評(ping)估外(wai)(wai)用(yong)BA/BE的(de)(de)獨立方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa),以(yi)及在某種程度上用(yong)于比較不同外(wai)(wai)用(yong)藥物產品的(de)(de)其他方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)。

 

在(zai)這項研究中(zhong),我們參考Leila Bastos Leal 的(de)(de)研究報告,針對戊酸(suan)倍(bei)他(ta)米松(BMV)和抗真菌藥物硝酸(suan)益康唑(EN)的(de)(de)配方,考慮了評估外用(yong)BE的(de)(de)替代(dai)方法(fa),此前已在(zai)人(ren)(ren)體(ti)志愿者的(de)(de)體(ti)內角質層(ceng)剝離實(shi)驗(yan)中(zhong)進行(xing)了檢測。對于BMV,這些制劑是臨時制備(bei)的(de)(de),與(yu)公認的(de)(de)血管收縮試(shi)驗(yan)相比,它們彼此之間明顯不(bu)等效,作為(wei)陽性對照。以EN為(wei)例,膠帶(dai)剝離數(shu)據證實(shi)了臨床試(shi)驗(yan)的(de)(de)結(jie)果,該(gai)試(shi)驗(yan)發現(xian)三種乳(ru)膏具有(you)生物等效性。這里,兩種藥物的(de)(de)制劑首(shou)先使(shi)用(yong)人(ren)(ren)工(gong)膜進行(xing)體(ti)外釋放測試(shi),然后使(shi)用(yong)豬(zhu)皮膚(fu)樣(yang)本在(zai)離外膠帶(dai)剝離方案(an)中(zhong)進行(xing)比較。還(huan)進行(xing)了一次有(you)限但最終(zhong)無信(xin)息的(de)(de)體(ti)外皮膚(fu)滲透(tou)試(shi)驗(yan)(同樣(yang)使(shi)用(yong)切除的(de)(de)豬(zhu)皮膚(fu))。

 

1.1 配方

制(zhi)(zhi)備了兩種配(pei)方的戊酸(suan)倍他米(mi)松(song)(BMV,Sigma Aldrich,Gillingham,UK)制(zhi)(zhi)劑(ji),與先前描述的完全相同:(a)溶于(yu)中鏈甘(gan)油三酯(MCT)(Mygliol 812 N,Synopharm,Barsbüttel,Germany),和(b)溶于(yu)微乳液Mikro 100®(ME)(Sebapharma,Boppard,German)。將載體用6%(w/w)Aerosil®200(Sigma Aldrich)增(zeng)稠(chou)成半固體凝膠。將兩種制(zhi)(zhi)劑(ji)中的BMV濃度調整至藥(yao)物溶解度的80%(ME和MCT分(fen)別(bie)為9.3和1.7 mg mL−1),以(yi)提供等效(xiao)的熱力學活性。

與早期詳細(xi)的(de)人體(ti)膠帶剝離(li)研究類(lei)似(相關閱讀(du):使用ivrt研究局部作用藥物的體外體內相(xiang)關性),考慮了三(san)種(zhong)市售硝酸(suan)益(yi)康唑(EN)配方(1%w/v):參考上市產品(pin)Fougera®(E.Fougera&Co.,Melville,NY),以及Perrigo(紐(niu)(niu)約布朗克斯(si))和Taro(紐(niu)(niu)約霍(huo)桑(sang))的兩種(zhong)仿制乳(ru)膏(gao)(在FDA橙色書中列為AB)。

1.2 體外釋放實驗(IVRT)

1.3 體外(wai)皮膚滲透

IVPT實驗方法如表3所(suo)示,實驗結束后拆卸(xie)擴(kuo)散池(chi),并保留整個接受室(shi)溶液用于滲透藥物的分析。

1.4離體膠帶(dai)剝離實驗

取1.3中(zhong)實(shi)驗結束后的(de)豬(zhu)皮,按(an)照下面的(de)要求(qiu)做離體(ti)實(shi)驗。

  • 對于BMV,首先(xian)用(yong)(yong)干紙巾擦拭,然(ran)后(hou)使用(yong)(yong)該干燥擦拭程序(xu),再(zai)加上(shang)使用(yong)(yong)兩個(ge)連續(xu)的70%v/v異丙醇棉簽(qian)清潔皮膚(fu)表面(mian)殘(can)余的制劑。

  • 對于EN,皮膚表面清潔程序僅(jin)使用酒精(jing)棉(mian)簽

隨后(hou),對(dui)于(yu)這兩種藥物,將(jiang)皮膚牢牢地固定(ding)在(zai)聚(ju)苯乙烯板上,并用模板界定(ding)中(zhong)心區(qu)域,其面(mian)積等(deng)于(yu)暴(bao)露于(yu)制劑(ji)的(de)(de)面(mian)積。然后(hou),通過(guo)(guo)(guo)膠(jiao)(jiao)帶剝(bo)(bo)離依次去(qu)除(chu)該部位的(de)(de)角質(zhi)層(ceng)(SC)。在(zai)膠(jiao)(jiao)帶剝(bo)(bo)離過(guo)(guo)(guo)程之(zhi)前和(he)整個過(guo)(guo)(guo)程中(zhong)同(tong)時(shi)進行的(de)(de)經表(biao)皮水(shui)分損失(TEWL)。測量(liang)表(biao)明,大(da)部分SC被去(qu)除(chu)(此(ci)時(shi)TEWL已(yi)達到100g/m2/h或更高的(de)(de)值)為終點;這樣做所需的(de)(de)膠(jiao)(jiao)帶條數約在(zai)8至30條之(zhi)間。

然后(hou),通(tong)過用合(he)適體積(ji)(在(zai)兩種(zhong)情況下(xia)均為(wei)1mL)的(de)提取(qu)溶劑(對于(yu)BMV為(wei)40:60v/v乙腈:水,對于(yu)EN為(wei)純甲醇)震(zhen)蕩過夜,從粘合(he)劑中(zhong)提取(qu)藥物,來確定每(mei)個膠帶(dai)(dai)條上(shang)去除的(de)藥物量(liang)。為(wei)了優化檢(jian)測(ce)靈敏度,通(tong)常(chang)以4個為(wei)一組對來自深層SC的(de)膠帶(dai)(dai)進行分析。

在(zai)單(dan)獨的一系列EN實驗中,皮(pi)(pi)膚表面(mian)在(zai)6小時(shi)內清潔殘余制劑(ji)后(hou),將組織置于烘箱中(保持在(zai)32°C;皮(pi)(pi)膚的真皮(pi)(pi)層要充分(fen)補水)。再(zai)過(guo)17小時(shi)后(hou),SC膠帶剝離過(guo)程完(wan)全如上所述進行。這項工作的目的是(shi)模擬早期人體(ti)(ti)體(ti)(ti)內研(yan)究(jiu)的“藥物(wu)清除”期。

1.5 數據分析

1.5.1 IVRT 體外釋(shi)放實驗

結果以累(lei)積藥物(wu)釋放(fang)量作為時間的(de)函數表示,并比較(jiao)了(le)不同(tong)配方的(de)行為。評估了(le)描述釋放(fang)曲線的(de)最合適函數(例(li)如,線性(xing)、t1/2動力學(xue))。

 

1.5.2離(li)體膠帶(dai)剝離(li)

如(ru)果在6小時(shi)內未檢測(ce)到可測(ce)量的BMV或(huo)EN滲(shen)透進(jin)入擴散(san)池(chi)受(shou)體室時(shi),則無(wu)需解釋此類數據。

  • 對于(yu)BMV,在吸收(shou)6小時(shi)后,整個(ge)SC的藥物(wu)(wu)濃度分布(C作為深度位置x的函數)符合(he)初始(shi)無藥物(wu)(wu)SC表面(x = 0)恒定載藥濃度(Cveh)的Fick第二擴散(san)定律:

以導出SC載體分(fen)配系數(shu)(shu)(K)的(de)(de)值以及(ji)藥物的(de)(de)SC擴散率(lv)與SC厚度(du)(du)平方(fang)的(de)(de)比值(D/L2),如(ru)先前工作中所述。此(ci)外,使用SC厚度(du)(du)的(de)(de)獨立(li)評(ping)估來估計SC上的(de)(de)滲透系數(shu)(shu)(kp)和(he)穩態通量(Jss)。

  • 在(zai)EN的(de)(de)(de)情況下,對結果進行了更直接的(de)(de)(de)分析,反映了在(zai)人類志愿者(zhe)中進行的(de)(de)(de)膠帶(dai)剝(bo)離研究(jiu)中所采用的(de)(de)(de)方法。在(zai)這(zhe)里,藥物的(de)(de)(de)吸收和清除是由立即或清潔后17小時收集的(de)(de)(de)SC膠帶(dai)條中回收的(de)(de)(de)總(zong)藥物量來確定(ding)的(de)(de)(de)

     

    1.6 統計分析(xi)

  • 由于本研(yan)究的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)不是考慮的(de)(de)(de)兩種藥物的(de)(de)(de)不同配方之間(jian)建立生物等(deng)效性,因此本研(yan)究的(de)(de)(de)體外(wai)和體外(wai)部分所采用(yong)的(de)(de)(de)重復次數(shu)(shu)并非基于嚴(yan)格的(de)(de)(de)冪(mi)函數(shu)(shu)計算。相反(fan),選擇的(de)(de)(de)“n”值與先前(qian)體內實驗中使用(yong)的(de)(de)(de)值相匹(pi)配(BMV的(de)(de)(de)n=6,EN的(de)(de)(de)n=14)。

  • 統(tong)計分(fen)析采用(yong)雙尾(wei)Student‘s t檢驗和單(dan)、雙因素方差(cha)分(fen)析(ANOVA)以(yi)及(ji)Bonferroni’s檢驗;p值小于0.05被認為具(ju)有(you)統(tong)計學意義。

    2.1 IVRT實驗結果

  • 使用(yong)BMV制劑的(de)(de)IVRT顯(xian)示,沒有可測量量的(de)(de)藥物穿過多(duo)孔疏(shu)水(shui)(shui)膜或硅膠膜進入接受(shou)室。然而(er),在(zai)(zai)親水(shui)(shui)膜上觀察到(dao)BMV釋放。微(wei)乳凝膠(ME)在(zai)(zai)6小時內釋放1430(±161)μg cm−2,而(er)中(zhong)鏈甘(gan)油(you)三(san)酯(zhi)制劑(MCT)的(de)(de)相(xiang)應量為7.7(±0.8)μg cm−2。這兩個(ge)量的(de)(de)巨大差異可能是(shi)由于(yu)(yu)表面活性(xing)劑從ME凝膠中(zhong)同時擴散,促進BMV在(zai)(zai)接受(shou)室中(zhong)的(de)(de)溶解(jie)所致。對于(yu)(yu)這兩種制劑,藥物釋放都用(yong)典型的(de)(de)時間依賴性(xing)平方(fang)根來(lai)描述。

  • 檢測(ce)到所用三(san)種(zhong)膜(mo)(mo)(mo)中(zhong)(zhong)每(mei)一種(zhong)膜(mo)(mo)(mo)上所有(you)三(san)種(zhong)制劑中(zhong)(zhong)EN的釋(shi)放(fang)(圖1)。盡管在6小時內釋(shi)放(fang)的累積量根據所用的膜(mo)(mo)(mo)而具(ju)有(you)顯著差異(yi)(ANOVA隨后進行(xing)事(shi)后測(ce)試(shi)),但在每(mei)個膜(mo)(mo)(mo)內,三(san)種(zhong)制劑的藥(yao)(yao)物釋(shi)放(fang)沒有(you)顯著差異(yi),與(yu)產(chan)品原設(she)計一致(zhi)——不(bu)同人工膜(mo)(mo)(mo)并不(bu)影(ying)響藥(yao)(yao)物是否一致(zhi)的判斷(duan)。

 

2.2 IVPT測試(shi)

2.2.1 BMV的IVPT研究結果

在6小時實驗結束(shu)時,在接受溶液中未發現(xian)BMV,表明(ming)在如(ru)此短的時間(jian)內無論(lun)使用何種(zhong)載體,其都無法穿過皮膚(fu)。EN也是如(ru)此,這(zhe)一發現(xian)與早(zao)期的人體膠帶剝離(li)研究一致,其結果表明(ming)滯(zhi)后時間(jian)約為13小時

圖2(左圖)顯示(shi)了(le)作為SC內位(wei)置的函數的BMV濃(nong)度曲線,該曲線是在(zai)用(yong)凝(ning)膠化中鏈甘油(you)三酯(zhi)(MCT)和微(wei)乳液(ME)凝(ning)膠制(zhi)劑處理6小時(shi)后通過離(li)體(ti)(ti)膠帶剝離(li)實驗(yan)確定的;在(zai)這些實驗(yan)中,用(yong)干紙巾擦拭皮膚(fu)表面。將數據與已(yi)發表的人體(ti)(ti)志愿者體(ti)(ti)內研究的相(xiang)應結果(右圖)進(jin)行(xing)比較

l如上所(suo)述(shu)導出的(de)(de)(de)分配和表(biao)(biao)觀擴散參(can)數(shu)(shu)如圖3所(suo)示(shi),以(yi)及6小(xiao)時時進入SC的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物總(zong)量(liang),以(yi)及滲(shen)透系數(shu)(shu)和表(biao)(biao)觀穩態(tai)通量(liang)的(de)(de)(de)估計值。這些(xie)結(jie)果(guo)(guo)再次與(yu)早期體內實驗(yan)(yan)報告的(de)(de)(de)結(jie)果(guo)(guo)進行了比(bi)較(jiao)。對于(yu)這兩(liang)種制劑,在體外獲得的(de)(de)(de)研究參(can)數(shu)(shu)與(yu)人(ren)體研究的(de)(de)(de)參(can)數(shu)(shu)非常一(yi)致(且(qie)無顯著差(cha)異);同樣,從志愿者的(de)(de)(de)人(ren)體膠帶剝離實驗(yan)(yan)中(zhong)觀察(cha)到,與(yu)MCT制劑相比(bi),微乳(ru)液中(zhong)BMV滲(shen)入SC的(de)(de)(de)量(liang)和藥(yao)(yao)物的(de)(de)(de)表(biao)(biao)觀穩態(tai)通量(liang)幾乎高出一(yi)個數(shu)(shu)量(liang)級(體外8.7倍(bei),體內7.2倍(bei))。

 

當用異丙醇(chun)棉簽(qian)更嚴格地清潔皮膚,重復體外(wai)實驗時,兩(liang)種制劑的(de)(de)Q6h值都降低了(le)約50%(數據未顯示),證實了(le)這(zhe)種方法(fa)是去(qu)除殘(can)留制劑的(de)(de)更可靠(kao)的(de)(de)方法(fa)。

2.2.2 EN的IVPT測試結果

硝(xiao)酸(suan)益康(kang)唑(EN)的(de)(de)離(li)體膠帶剝(bo)離(li)實驗采用與(yu)已發表(biao)(biao)的(de)(de)人體研究(jiu)相同(tong)的(de)(de)方案(an)進行。重復測定相同(tong)數量(liang)的(de)(de)SC對藥物(wu)的(de)(de)吸收(shou)和(he)清(qing)除(chu)(chu),注(zhu)意(yi)在三種乳膏中暴露(lu)6小時后(hou)徹底清(qing)潔皮(pi)膚(fu)表(biao)(biao)面,并確保在膠帶剝(bo)離(li)過程中基(ji)本上去除(chu)(chu)所有SC。圖4報告了在6小時滲入和(he)隨后(hou)的(de)(de)17小時清(qing)除(chu)(chu)期(qi)后(hou)從(cong)SC中回(hui)收(shou)的(de)(de)EN的(de)(de)量(liang)。

對吸(xi)收(shou)(shou)(shou)和(he)(he)清除(chu)結果的方差分析表(biao)明,所考慮(lv)的三(san)種配(pei)方之間(jian)沒(mei)有(you)顯著(zhu)差異。同樣值得(de)注(zhu)意(yi)的是,對于每種EN乳膏,在吸(xi)收(shou)(shou)(shou)和(he)(he)清除(chu)期后SC中回收(shou)(shou)(shou)的藥物量之間(jian)沒(mei)有(you)顯著(zhu)差異。所得(de)數據的平(ping)均值以及上下90%置信(xin)區間(jian)(C.I.)收(shou)(shou)(shou)集在表(biao)II中。

表(biao)2 服(fu)用三種藥物后(hou)服(fu)用和清除(chu)期SC中EN的(de)(de)平均量(n=14),以及(ji)相應(ying)的(de)(de)90%置(zhi)信區間上限和下(xia)限(C.I.)



由于所測試的(de)三種乳膏中的(de)每(mei)一種的(de)吸(xi)收和清除值難(nan)以區分,因此使用兩(liang)種測試配方(Perrigo和Taro)的(de)平均值與參考配方(Fougera)的(de)[吸(xi)收+清除]比率和組合結(jie)果(guo)評估產(chan)品之間的(de)等效性。使用原(yuan)始(shi)數(shu)據(圖4)和對(dui)數(shu)轉換結(jie)果(guo)進行計算。在0.8至1.25(2,17)的(de)常(chang)規范圍內(nei),結(jie)果(guo)基本相(xiang)同(tong),總結(jie)在表III中

表3 模擬(ni)生物等效性評(ping)估(gu),基于(yu)組合(he)[攝取+清(qing)除]數(shu)據(ju)(n=28),以Fougera為“參考(kao)產(chan)品”,Perrigo和Taro為“測試”的(de)三種EN cream之間

IVRT結果顯示了所(suo)考慮(lv)的(de)(de)(de)兩(liang)種(zhong)藥物之間(jian)的(de)(de)(de)不(bu)(bu)(bu)同(tong)行(xing)為。一方面,通(tong)過(guo)(guo)使用的(de)(de)(de)三種(zhong)不(bu)(bu)(bu)同(tong)的(de)(de)(de)人工(gong)膜(mo)(mo),可以很容易地測(ce)量三種(zhong)測(ce)試產品中EN的(de)(de)(de)釋放(fang)。此外,不(bu)(bu)(bu)同(tong)配方的(de)(de)(de)釋放(fang)特性在(zai)每個(ge)(ge)膜(mo)(mo)上(shang)都是相同(tong)的(de)(de)(de)。然而,當比較從不(bu)(bu)(bu)同(tong)膜(mo)(mo)獲(huo)得的(de)(de)(de)數據時(shi),這(zhe)些圖譜在(zai)定量上(shang)沒有重疊,并(bing)且穿(chuan)過(guo)(guo)親水(shui)(shui)纖維(wei)(wei)素屏障的(de)(de)(de)圖譜形(xing)狀與穿(chuan)過(guo)(guo)兩(liang)個(ge)(ge)疏水(shui)(shui)膜(mo)(mo)的(de)(de)(de)圖譜形(xing)狀不(bu)(bu)(bu)同(tong)(圖1)。對于BMV來說,在(zai)6小時(shi)內,藥物無法通(tong)過(guo)(guo)兩(liang)個(ge)(ge)疏水(shui)(shui)膜(mo)(mo)釋放(fang),推測(ce)這(zhe)反映了藥物在(zai)這(zhe)些人工(gong)膜(mo)(mo)屏障中的(de)(de)(de)高溶解度。相比之下,通(tong)過(guo)(guo)親水(shui)(shui)纖維(wei)(wei)素的(de)(de)(de)釋放(fang)是可檢測(ce)的(de)(de)(de),并(bing)以經典(dian)的(de)(de)(de)時(shi)間(jian)平方根依賴(lai)進行(xing),親水(shui)(shui)膜(mo)(mo)能夠區(qu)分了測(ce)試的(de)(de)(de)兩(liang)種(zhong)配方。

從(cong)這(zhe)些(xie)實(shi)(shi)(shi)驗中得到的(de)(de)信息應(ying)該是明(ming)確的(de)(de),并(bing)且在(zai)之前(qian)就已經被(bei)闡(chan)明(ming)。具體(ti)(ti)而言,盡(jin)管(guan)IVRT可(ke)以(yi)提供(gong)關(guan)于(例如)不同(tong)生產(chan)批次一(yi)致(zhi)(zhi)性的(de)(de)有用(yong)質量(liang)(liang)的(de)(de)控制(zhi)信息,但僅從(cong)這(zhe)些(xie)測量(liang)(liang)值預測藥(yao)物(wu)在(zai)體(ti)(ti)內的(de)(de)相對或絕對生物(wu)利用(yong)度是不明(ming)智的(de)(de)。EN數據(ju)表(biao)明(ming),釋放(fang)的(de)(de)量(liang)(liang)因(yin)(yin)所用(yong)膜(mo)的(de)(de)不同(tong)而不同(tong),通過(guo)膜(mo)“傳遞”的(de)(de)量(liang)(liang)甚至可(ke)能(neng)遠遠高于僅在(zai)同(tong)一(yi)時期進入SC的(de)(de)量(liang)(liang)。盡(jin)管(guan)IVRT顯示的(de)(de)三種EN產(chan)品的(de)(de)表(biao)觀等效性在(zai)體(ti)(ti)內和體(ti)(ti)外(wai)條帶(dai)剝(bo)離研(yan)究(jiu)中都得到了反映(并(bing)且確實(shi)(shi)(shi)與(yu)臨床表(biao)現一(yi)致(zhi)(zhi)),但應(ying)根據(ju)BMV的(de)(de)結(jie)果(guo)仔細(xi)考慮任何(he)推斷的(de)(de)相關(guan)性。對于這(zhe)種藥(yao)物(wu),在(zai)兩種情況下,IVRT顯示沒有藥(yao)物(wu)滲透。因(yin)(yin)此,單(dan)一(yi)的(de)(de)人工膜(mo)不僅不太可(ke)能(neng)用(yong)于所有藥(yao)物(wu)的(de)(de)IVRT方(fang)法(fa)的(de)(de)標準化(hua),而且,即使有,它也能(neng)夠模(mo)仿在(zai)真實(shi)(shi)(shi)皮膚上的(de)(de)任何(he)配(pei)方(fang)效果(guo)(例如,作(zuo)為滲透促進劑的(de)(de)輔料的(de)(de)作(zuo)用(yong))。

使用BMV進(jin)行的(de)(de)離(li)體(ti)SC膠(jiao)帶剝離(li)實(shi)驗顯示(shi)出與先前發表的(de)(de)人體(ti)研(yan)(yan)究(圖2和圖3)在(zai)定性(xing)(xing)和定量上表現(xian)出非常好(hao)的(de)(de)一致性(xing)(xing)。結(jie)果表明,仔細進(jin)行的(de)(de)離(li)體(ti)皮膚研(yan)(yan)究(在(zai)這種情況(kuang)下(xia),離(li)體(ti)皮膚來自公(gong)認(ren)的(de)(de)和普遍認(ren)為可(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)人體(ti)屏障模型可(ke)(ke)以有效地預測體(ti)內情況(kuang),如(ru)前所(suo)述。雖然這一策略不(bu)太可(ke)(ke)能最終演變(bian)成(cheng)任(ren)何形式的(de)(de)監管(guan)指南,但替(ti)代的(de)(de)體(ti)外方法在(zai)配(pei)方開發和優(you)化方面可(ke)(ke)能具有吸引力。

從與(yu)先(xian)前發表的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)人體(ti)(ti)(ti)數(shu)據的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相關性(xing)(xing)角度來看(kan),EN離(li)(li)體(ti)(ti)(ti)膠帶剝離(li)(li)研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結果是(shi)混合的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。從積(ji)(ji)極(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)面(mian)來看(kan),6小時(shi)內藥(yao)物(wu)滲入離(li)(li)體(ti)(ti)(ti)豬皮膚(fu)(fu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)SC與(yu)人體(ti)(ti)(ti)數(shu)據完全相關,(正確(que)地)證明了測試(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)三種藥(yao)物(wu)產品之間(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)等(deng)效性(xing)(xing)(表II和III)。相反,盡(jin)管研(yan)(yan)究(jiu)中清(qing)除(chu)(chu)(chu)(chu)部分的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結果自(zi)洽,因為(wei)它們也(ye)表明了配方(fang)(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)等(deng)效性(xing)(xing)(圖4),但數(shu)據與(yu)早期(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)(ti)內觀察(cha)有(you)所(suo)不(bu)(bu)同。在(zai)體(ti)(ti)(ti)內,在(zai)清(qing)除(chu)(chu)(chu)(chu)階(jie)段,益(yi)康唑的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)SC水(shui)平降低(di)了約30%,但在(zai)離(li)(li)外條(tiao)(tiao)件(jian),沒有(you)降低(di)。對這(zhe)一(yi)觀察(cha)結果最有(you)可能也(ye)是(shi)最明顯(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)解釋是(shi),切(qie)除(chu)(chu)(chu)(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)皮膚(fu)(fu)缺乏(fa)正常(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)微循環(huan),因此無(wu)法(fa)提供(gong)(gong)清(qing)除(chu)(chu)(chu)(chu)像益(yi)康唑這(zhe)樣(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)親脂(zhi)性(xing)(xing)藥(yao)物(wu)所(suo)需的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)吸收條(tiao)(tiao)件(jian)。因此,該活(huo)性(xing)(xing)部分傾向于(yu)保(bao)留在(zai)SC中,并且在(zai)去除(chu)(chu)(chu)(chu)殘余(yu)制劑后的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)17小時(shi)內不(bu)(bu)會顯(xian)著(zhu)耗盡(jin)。這(zhe)意(yi)味著(zhu),用于(yu)評(ping)估局部生物(wu)等(deng)效性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)離(li)(li)體(ti)(ti)(ti)膠帶剝離(li)(li)方(fang)(fang)法(fa)可能無(wu)法(fa)常(chang)規提供(gong)(gong)關于(yu)“皮膚(fu)(fu)藥(yao)代動力學(xue)”消除(chu)(chu)(chu)(chu)方(fang)(fang)面(mian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)信(xin)息,特別是(shi)對于(yu)具(ju)有(you)高log P值的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)。然而(er),這(zhe)并不(bu)(bu)意(yi)味著(zhu)這(zhe)些實驗(yan)毫無(wu)價(jia)值;相反,吸收階(jie)段的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)數(shu)據對于(yu)優化(hua)體(ti)(ti)(ti)內實驗(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)設計以(yi)及為(wei)臨床評(ping)估所(suo)考慮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)原型(xing)制劑的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)性(xing)(xing)能提供(gong)(gong)有(you)價(jia)值的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)見解非常(chang)有(you)用。盡(jin)管如此,對這(zhe)里(li)使(shi)用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)案做(zuo)適當修改可能允許這(zhe)種方(fang)(fang)法(fa)也(ye)闡明了清(qing)除(chu)(chu)(chu)(chu)過程;例如,保(bao)持皮膚(fu)(fu)與(yu)大體(ti)(ti)(ti)積(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)接受室接觸(chu),或使(shi)用流(liu)通選(xuan)項(xiang),以(yi)及使(shi)用切(qie)除(chu)(chu)(chu)(chu)皮膚(fu)(fu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)較薄(bo)部分是(shi)值得研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)策(ce)略。

總之(zhi),本研究的結(jie)果證實,IVRT和SC膠帶(dai)剝離(li)等技術(shu)是表征局部藥物產(chan)品性(xing)能的可靠方法(fa),有助(zhu)于活性(xing)藥物成分在皮膚中(zhong)的最終生物利用(yong)度。然而,這里(li)使用(yong)的每種方法(fa)都有上文所述(shu)的局限(xian)性(xing):

  • IVRT可以(yi)解決(jue)配(pei)方質量的(de)特點,但不能報告(gao)產品與皮(pi)膚(fu)的(de)相互(hu)作用方式

  • SC離體膠帶(dai)剝(bo)離允(yun)許很好地預測體內藥(yao)物(wu)進(jin)入SC的吸(xi)收,但是,關于藥(yao)物(wu)清除率的測定,需(xu)要仔細(xi)注意實(shi)驗設(she)計的優化。

 

 

 

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