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外用藥物的生物等效方法學:皮質類固醇和抗真菌藥物的體外和離體研究

更新時間:2023-04-10      點擊次數:579
半固(gu)體制劑(ji)(ji)仿制藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)研究迫切需(xu)要開(kai)發合適(shi)的(de)(de)(de)方法,作(zuo)為(wei)(wei)臨床終(zhong)點研究的(de)(de)(de)替代方案(an),以(yi)確(que)定外(wai)用皮膚產品的(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)等效(xiao)性。一般而(er)言,監管機構可(ke)(ke)(ke)以(yi)接受不同類型(xing)的(de)(de)(de)證據,以(yi)根(gen)據劑(ji)(ji)型(xing)的(de)(de)(de)復(fu)雜性以(yi)及(ji)制劑(ji)(ji)之間的(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)似性來(lai)確(que)定生(sheng)物(wu)(wu)等效(xiao)性;例如,如果具(ju)有相(xiang)(xiang)同數(shu)量(liang)的(de)(de)(de)活性成(cheng)分(fen)的(de)(de)(de)溶液配方含(han)有相(xiang)(xiang)同數(shu)量(liang)的(de)(de)(de)非活性成(cheng)分(fen),那(nei)么可(ke)(ke)(ke)以(yi)認為(wei)(wei)不等效(xiao)的(de)(de)(de)風險是固(gu)有的(de)(de)(de)低。然而(er),對于(yu)輔料組成(cheng)或劑(ji)(ji)型(xing)(例如凝(ning)膠與乳霜)上(shang)存(cun)在(zai)差異的(de)(de)(de)半固(gu)體配方,其中活性成(cheng)分(fen)在(zai)皮膚中的(de)(de)(de)分(fen)配和/或擴散可(ke)(ke)(ke)能(neng)被改變。但是,由(you)于(yu)臨床試驗相(xiang)(xiang)對不敏(min)感(gan)、耗(hao)時(shi)且成(cheng)本高昂(ang);為(wei)(wei)了獲(huo)得足夠(gou)的(de)(de)(de)統計能(neng)力來(lai)清晰地評估生(sheng)物(wu)(wu)等效(xiao)性,可(ke)(ke)(ke)能(neng)需(xu)要大量(liang)(即數(shu)百個)受試者。這將產生(sheng)較為(wei)(wei)高昂(ang)的(de)(de)(de)成(cheng)本。

因此,有必要(yao)驗(yan)證(zheng)一種或(huo)多種可(ke)(ke)以(yi)替代臨(lin)床療效研究(jiu)的(de)評(ping)估方(fang)法,以(yi)證(zheng)明生(sheng)物(wu)等(deng)效性(BE)。表(biao)I總結了測定局部生(sheng)物(wu)利用度(du)(BA)和(he)BE的(de)主要(yao)方(fang)案,可(ke)(ke)分為體外和(he)體內方(fang)法。表(biao)中(zhong)列出了那(nei)些尚未獲(huo)得美國FDA正式批(pi)準的(de)方(fang)法,作(zuo)為評(ping)估外用BA/BE的(de)獨立方(fang)法,以(yi)及在某種程度(du)上用于(yu)比(bi)較不同(tong)外用藥(yao)物(wu)產品(pin)的(de)其他方(fang)法。

 

在這項研(yan)究中,我們參考Leila Bastos Leal 的(de)(de)研(yan)究報告(gao),針對戊酸倍(bei)他(ta)米松(BMV)和(he)抗(kang)真菌藥物(wu)硝酸益康唑(EN)的(de)(de)配(pei)方,考慮了(le)評估外(wai)用(yong)(yong)BE的(de)(de)替代方法,此前(qian)已在人體(ti)志愿者(zhe)的(de)(de)體(ti)內角(jiao)質層剝離(li)實驗(yan)中進行(xing)(xing)了(le)檢測(ce)。對于(yu)BMV,這些制(zhi)劑是臨時制(zhi)備的(de)(de),與公認的(de)(de)血(xue)管收縮試驗(yan)相比,它們彼此之間(jian)明(ming)顯不等效,作為(wei)陽性對照(zhao)。以EN為(wei)例,膠(jiao)帶(dai)剝離(li)數(shu)據證(zheng)實了(le)臨床試驗(yan)的(de)(de)結果(guo),該試驗(yan)發現三(san)種乳膏具有生物(wu)等效性。這里,兩種藥物(wu)的(de)(de)制(zhi)劑首(shou)先使(shi)用(yong)(yong)人工膜進行(xing)(xing)體(ti)外(wai)釋放(fang)測(ce)試,然(ran)后使(shi)用(yong)(yong)豬(zhu)皮膚(fu)樣本在離(li)外(wai)膠(jiao)帶(dai)剝離(li)方案中進行(xing)(xing)比較。還進行(xing)(xing)了(le)一(yi)次有限但(dan)最終(zhong)無信息的(de)(de)體(ti)外(wai)皮膚(fu)滲透(tou)試驗(yan)(同樣使(shi)用(yong)(yong)切除的(de)(de)豬(zhu)皮膚(fu))。

 

1.1 配方

制備(bei)了兩(liang)(liang)種配方(fang)的(de)(de)(de)戊酸倍他(ta)米松(BMV,Sigma Aldrich,Gillingham,UK)制劑,與(yu)先(xian)前描(miao)述(shu)的(de)(de)(de)完全相(xiang)同(tong):(a)溶于中(zhong)鏈甘(gan)油三酯(MCT)(Mygliol 812 N,Synopharm,Barsbüttel,Germany),和(b)溶于微(wei)乳液Mikro 100®(ME)(Sebapharma,Boppard,German)。將載體(ti)用6%(w/w)Aerosil®200(Sigma Aldrich)增稠成(cheng)半(ban)固體(ti)凝膠(jiao)。將兩(liang)(liang)種制劑中(zhong)的(de)(de)(de)BMV濃(nong)度調(diao)整至藥物溶解度的(de)(de)(de)80%(ME和MCT分別為(wei)9.3和1.7 mg mL−1),以提供(gong)等效的(de)(de)(de)熱(re)力學活性。

與早期(qi)詳細(xi)的人體(ti)膠帶剝離研究類似(相關閱讀:使用(yong)ivrt研究(jiu)局部作用(yong)藥物的體外體內相關性),考(kao)(kao)慮了三種市售(shou)硝酸益(yi)康唑(EN)配方(fang)(1%w/v):參考(kao)(kao)上市產品Fougera®(E.Fougera&Co.,Melville,NY),以及Perrigo(紐約(yue)布朗克斯)和Taro(紐約(yue)霍桑)的兩種仿制乳膏(在FDA橙色書(shu)中列為AB)。

1.2 體(ti)外釋(shi)放實驗(IVRT)

1.3 體(ti)外皮膚滲透

IVPT實(shi)驗(yan)方法如表(biao)3所示(shi),實(shi)驗(yan)結束后拆卸擴散池(chi),并保(bao)留整個接(jie)受室溶液用于滲透藥物的分析。

1.4離(li)體膠帶剝(bo)離(li)實驗

取1.3中(zhong)實驗結束后的(de)豬皮,按照下面的(de)要求(qiu)做離體(ti)實驗。

  • 對于BMV,首(shou)先用(yong)干(gan)紙巾擦拭(shi),然后使用(yong)該干(gan)燥擦拭(shi)程序,再加上使用(yong)兩個連(lian)續的(de)70%v/v異丙(bing)醇棉簽清(qing)潔皮膚(fu)表面殘(can)余(yu)的(de)制劑(ji)。

  • 對(dui)于EN,皮(pi)膚表面(mian)清潔(jie)程序僅使用酒精(jing)棉簽(qian)

隨后,對于這兩種藥物,將皮膚牢牢地固定在(zai)聚(ju)苯(ben)乙烯板上,并用模板界定中(zhong)心(xin)區域,其面(mian)積等于暴露于制劑(ji)的(de)面(mian)積。然后,通(tong)過(guo)(guo)膠帶(dai)剝離(li)依(yi)次去除(chu)(chu)該部(bu)位的(de)角質(zhi)層(ceng)(SC)。在(zai)膠帶(dai)剝離(li)過(guo)(guo)程(cheng)之(zhi)前和整個過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)同時(shi)進行的(de)經表皮水分損失(TEWL)。測(ce)量表明,大部(bu)分SC被(bei)去除(chu)(chu)(此時(shi)TEWL已(yi)達到(dao)100g/m2/h或更高的(de)值(zhi))為終(zhong)點;這樣做所需(xu)的(de)膠帶(dai)條(tiao)數約在(zai)8至30條(tiao)之(zhi)間。

然后,通過(guo)用合適體(ti)積(在兩種情況下均為(wei)1mL)的(de)提取(qu)溶劑(對(dui)(dui)(dui)于(yu)BMV為(wei)40:60v/v乙(yi)腈:水,對(dui)(dui)(dui)于(yu)EN為(wei)純甲醇)震蕩過(guo)夜,從粘合劑中提取(qu)藥(yao)物,來確(que)定每個膠帶(dai)條上去除的(de)藥(yao)物量。為(wei)了(le)優化(hua)檢測靈敏度(du),通常以4個為(wei)一(yi)組對(dui)(dui)(dui)來自深層SC的(de)膠帶(dai)進行分析。

在(zai)單獨的一系(xi)列(lie)EN實驗中(zhong),皮膚(fu)表面在(zai)6小(xiao)時(shi)內清(qing)潔(jie)殘余制劑后,將(jiang)組織置于烘箱中(zhong)(保(bao)持在(zai)32°C;皮膚(fu)的真皮層要充分補水)。再過(guo)17小(xiao)時(shi)后,SC膠(jiao)帶(dai)剝(bo)離(li)過(guo)程完全如上所(suo)述(shu)進行(xing)。這項(xiang)工作的目的是(shi)模擬早期人(ren)體體內研究的“藥(yao)物清(qing)除”期。

1.5 數據(ju)分析

1.5.1 IVRT 體(ti)外釋放實驗

結果以累(lei)積藥物(wu)釋放(fang)量作為(wei)時間的函(han)(han)數表示,并(bing)比較了不(bu)同配方的行(xing)為(wei)。評估(gu)了描述釋放(fang)曲線的最(zui)合適函(han)(han)數(例如(ru),線性、t1/2動力學)。

 

1.5.2離(li)(li)體膠帶(dai)剝(bo)離(li)(li)

如果(guo)在6小時內未(wei)檢測到可測量的(de)BMV或EN滲透進入(ru)擴(kuo)散池受體室時,則無(wu)需解釋此類(lei)數據。

  • 對(dui)于(yu)BMV,在吸收6小時(shi)后(hou),整個SC的(de)藥物濃度(du)分布(bu)(C作為深度(du)位置x的(de)函數)符合初始無藥物SC表面(x = 0)恒定載藥濃度(du)(Cveh)的(de)Fick第(di)二擴散定律:

以導出SC載體(ti)(ti)分(fen)配系(xi)(xi)數(K)的(de)值以及藥物的(de)SC擴散率與SC厚度平方的(de)比(bi)值(D/L2),如先(xian)前工(gong)作(zuo)中所述。此外,使用SC厚度的(de)獨立評估(gu)來估(gu)計SC上的(de)滲透(tou)系(xi)(xi)數(kp)和(he)穩態通(tong)量(Jss)。

  • 在EN的(de)(de)情況下,對(dui)結果進行了更(geng)直接的(de)(de)分(fen)析,反映(ying)了在人類志(zhi)愿(yuan)者中進行的(de)(de)膠帶剝離研究中所(suo)采用的(de)(de)方法。在這里,藥物的(de)(de)吸收(shou)和(he)清除是由立即或(huo)清潔后17小時(shi)收(shou)集的(de)(de)SC膠帶條(tiao)中回收(shou)的(de)(de)總藥物量來確定的(de)(de)

     

    1.6 統計分析

  • 由(you)于(yu)本研究(jiu)(jiu)的(de)(de)目的(de)(de)不(bu)(bu)是考慮的(de)(de)兩(liang)種藥物的(de)(de)不(bu)(bu)同配方之(zhi)間建(jian)立生物等效性,因此本研究(jiu)(jiu)的(de)(de)體(ti)外和體(ti)外部分所采用(yong)的(de)(de)重(zhong)復次(ci)數并非基(ji)于(yu)嚴格的(de)(de)冪函(han)數計算。相(xiang)反(fan),選(xuan)擇的(de)(de)“n”值與先前體(ti)內實驗中使用(yong)的(de)(de)值相(xiang)匹(pi)配(BMV的(de)(de)n=6,EN的(de)(de)n=14)。

  • 統計(ji)分析采用雙(shuang)尾Student‘s t檢(jian)驗(yan)和單、雙(shuang)因素方(fang)差分析(ANOVA)以及Bonferroni’s檢(jian)驗(yan);p值小于0.05被(bei)認為具有(you)統計(ji)學意義(yi)。

    2.1 IVRT實驗結果

  • 使用BMV制(zhi)劑的IVRT顯示(shi),沒有可(ke)測量(liang)量(liang)的藥物穿過多孔疏水(shui)膜(mo)或硅膠(jiao)(jiao)(jiao)膜(mo)進入(ru)接受室。然而,在(zai)親水(shui)膜(mo)上觀察到BMV釋放。微乳凝膠(jiao)(jiao)(jiao)(ME)在(zai)6小(xiao)時(shi)內釋放1430(±161)μg cm−2,而中鏈(lian)甘油三酯制(zhi)劑(MCT)的相應量(liang)為7.7(±0.8)μg cm−2。這兩個量(liang)的巨大差異(yi)可(ke)能是(shi)由于表面(mian)活性劑從(cong)ME凝膠(jiao)(jiao)(jiao)中同時(shi)擴散,促進BMV在(zai)接受室中的溶(rong)解(jie)所致。對(dui)于這兩種制(zhi)劑,藥物釋放都用典型的時(shi)間依賴性平方根來描述(shu)。

  • 檢測到所用(yong)三種(zhong)膜中每一種(zhong)膜上所有(you)三種(zhong)制(zhi)劑中EN的(de)(de)釋(shi)放(fang)(圖1)。盡(jin)管在(zai)6小時內釋(shi)放(fang)的(de)(de)累積量根據所用(yong)的(de)(de)膜而具有(you)顯著差異(ANOVA隨后進行(xing)事后測試),但(dan)在(zai)每個膜內,三種(zhong)制(zhi)劑的(de)(de)藥物釋(shi)放(fang)沒有(you)顯著差異,與產品(pin)原設(she)計一致(zhi)——不(bu)同人工膜并(bing)不(bu)影響藥物是否一致(zhi)的(de)(de)判(pan)斷。

 

2.2 IVPT測試

2.2.1 BMV的(de)IVPT研究結果(guo)

在(zai)6小(xiao)時(shi)實驗結束(shu)時(shi),在(zai)接受溶(rong)液中(zhong)未(wei)發現(xian)BMV,表(biao)明(ming)在(zai)如此(ci)短的(de)時(shi)間(jian)內無(wu)論使用何種載體,其(qi)都無(wu)法穿過皮膚(fu)。EN也(ye)是如此(ci),這一發現(xian)與早期的(de)人(ren)體膠帶(dai)剝離研究一致,其(qi)結果表(biao)明(ming)滯后時(shi)間(jian)約為13小(xiao)時(shi)

圖(tu)2(左圖(tu))顯示(shi)了作為SC內位置的(de)函數的(de)BMV濃度(du)曲(qu)(qu)線,該曲(qu)(qu)線是在(zai)用凝膠(jiao)(jiao)化中(zhong)鏈甘油三酯(MCT)和微乳液(ME)凝膠(jiao)(jiao)制劑處理6小時(shi)后通過離(li)體(ti)(ti)膠(jiao)(jiao)帶剝離(li)實(shi)驗確定的(de);在(zai)這些實(shi)驗中(zhong),用干紙巾擦拭皮膚表(biao)面。將數據(ju)與(yu)已(yi)發表(biao)的(de)人體(ti)(ti)志(zhi)愿者體(ti)(ti)內研究的(de)相應結果(右圖(tu))進行比(bi)較

l如(ru)上所述導出(chu)的(de)(de)分配和(he)表觀(guan)(guan)擴散參數如(ru)圖3所示,以及(ji)6小時時進(jin)入SC的(de)(de)藥物總量(liang),以及(ji)滲透系數和(he)表觀(guan)(guan)穩(wen)態(tai)通量(liang)的(de)(de)估計值。這些結果再次(ci)與(yu)早期(qi)體(ti)內實驗報告的(de)(de)結果進(jin)行了(le)比較。對于這兩種制劑,在體(ti)外獲得的(de)(de)研究(jiu)參數與(yu)人體(ti)研究(jiu)的(de)(de)參數非常一(yi)致(且無顯著差異);同(tong)樣,從志愿者的(de)(de)人體(ti)膠帶(dai)剝離實驗中觀(guan)(guan)察到(dao),與(yu)MCT制劑相比,微乳(ru)液中BMV滲入SC的(de)(de)量(liang)和(he)藥物的(de)(de)表觀(guan)(guan)穩(wen)態(tai)通量(liang)幾乎高(gao)出(chu)一(yi)個數量(liang)級(體(ti)外8.7倍,體(ti)內7.2倍)。

 

當用異(yi)丙醇棉簽更嚴(yan)格地清潔(jie)皮膚,重復體(ti)外實驗時,兩種(zhong)制劑的(de)(de)Q6h值都降低了約(yue)50%(數據未顯示),證實了這種(zhong)方法(fa)(fa)是去除殘留制劑的(de)(de)更可靠的(de)(de)方法(fa)(fa)。

2.2.2 EN的(de)IVPT測試(shi)結果

硝(xiao)酸益(yi)康唑(zuo)(EN)的(de)離體(ti)(ti)膠帶剝(bo)離實驗(yan)采用與已發表的(de)人體(ti)(ti)研究相(xiang)同的(de)方案進行。重復測定相(xiang)同數量的(de)SC對藥物的(de)吸收和清除(chu)(chu),注意(yi)在三種(zhong)乳(ru)膏(gao)中暴露6小(xiao)(xiao)時后徹底清潔皮(pi)膚(fu)表面,并確保在膠帶剝(bo)離過程中基本上去除(chu)(chu)所有SC。圖4報告(gao)了在6小(xiao)(xiao)時滲入和隨后的(de)17小(xiao)(xiao)時清除(chu)(chu)期后從SC中回收的(de)EN的(de)量。

對吸(xi)收(shou)和清除結果的(de)(de)(de)方(fang)(fang)差分析表明,所考慮(lv)的(de)(de)(de)三種配方(fang)(fang)之(zhi)間沒(mei)有顯著差異(yi)。同樣值得注意(yi)的(de)(de)(de)是,對于每種EN乳(ru)膏,在吸(xi)收(shou)和清除期后(hou)SC中(zhong)回收(shou)的(de)(de)(de)藥物量之(zhi)間沒(mei)有顯著差異(yi)。所得數據(ju)的(de)(de)(de)平均(jun)值以及上下90%置信區間(C.I.)收(shou)集在表II中(zhong)。

表2 服用三種藥物后服用和清(qing)除期SC中EN的平均量(n=14),以及相應的90%置信區間上(shang)限和下限(C.I.)



由于所測(ce)試(shi)的三種(zhong)乳膏中的每一(yi)種(zhong)的吸收和(he)清除值難(nan)以區分,因此使用(yong)(yong)兩(liang)種(zhong)測(ce)試(shi)配方(Perrigo和(he)Taro)的平均(jun)值與參考配方(Fougera)的[吸收+清除]比(bi)率和(he)組(zu)合結(jie)果評估產品之(zhi)間的等(deng)效性。使用(yong)(yong)原始(shi)數據(圖4)和(he)對(dui)數轉換結(jie)果進(jin)行計算。在0.8至1.25(2,17)的常規(gui)范圍內,結(jie)果基本相(xiang)同,總結(jie)在表III中

表3 模(mo)擬(ni)生物(wu)等效性評估(gu),基于組合[攝取+清除(chu)]數據(n=28),以Fougera為“參考產品”,Perrigo和Taro為“測試”的三種EN cream之間

IVRT結(jie)果顯示了所考(kao)慮的(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)種藥物之間的(de)(de)(de)(de)(de)不(bu)(bu)同(tong)(tong)行為。一方(fang)面,通(tong)過(guo)(guo)使用的(de)(de)(de)(de)(de)三種不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)工(gong)(gong)膜(mo),可以很容易地測(ce)(ce)量(liang)三種測(ce)(ce)試產品中(zhong)EN的(de)(de)(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)。此外,不(bu)(bu)同(tong)(tong)配方(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)特性在(zai)(zai)每(mei)個(ge)膜(mo)上都是相(xiang)同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)。然(ran)而(er),當(dang)比較從不(bu)(bu)同(tong)(tong)膜(mo)獲得的(de)(de)(de)(de)(de)數(shu)據時,這(zhe)些(xie)圖(tu)(tu)譜在(zai)(zai)定(ding)量(liang)上沒有(you)重疊,并且穿(chuan)過(guo)(guo)親水(shui)纖維(wei)素屏障的(de)(de)(de)(de)(de)圖(tu)(tu)譜形狀與穿(chuan)過(guo)(guo)兩(liang)個(ge)疏水(shui)膜(mo)的(de)(de)(de)(de)(de)圖(tu)(tu)譜形狀不(bu)(bu)同(tong)(tong)(圖(tu)(tu)1)。對(dui)于BMV來說,在(zai)(zai)6小時內,藥物無法通(tong)過(guo)(guo)兩(liang)個(ge)疏水(shui)膜(mo)釋(shi)放(fang),推測(ce)(ce)這(zhe)反映(ying)了藥物在(zai)(zai)這(zhe)些(xie)人(ren)工(gong)(gong)膜(mo)屏障中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)高(gao)溶解度。相(xiang)比之下,通(tong)過(guo)(guo)親水(shui)纖維(wei)素的(de)(de)(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)是可檢(jian)測(ce)(ce)的(de)(de)(de)(de)(de),并以經典的(de)(de)(de)(de)(de)時間平方(fang)根依賴(lai)進行,親水(shui)膜(mo)能夠區分了測(ce)(ce)試的(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)種配方(fang)。

從(cong)這(zhe)(zhe)些實驗中得(de)到(dao)(dao)的(de)(de)信息(xi)應(ying)該是(shi)明(ming)確(que)(que)的(de)(de),并且在(zai)(zai)之(zhi)前就已經被闡明(ming)。具體(ti)(ti)(ti)而(er)言,盡管IVRT可(ke)(ke)以提供(gong)關(guan)于(yu)(例如(ru))不同(tong)(tong)生(sheng)產批(pi)次一致(zhi)性(xing)的(de)(de)有(you)用(yong)(yong)質量(liang)(liang)的(de)(de)控制信息(xi),但僅(jin)從(cong)這(zhe)(zhe)些測(ce)量(liang)(liang)值預測(ce)藥物在(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)內的(de)(de)相對(dui)(dui)(dui)或絕對(dui)(dui)(dui)生(sheng)物利用(yong)(yong)度是(shi)不明(ming)智的(de)(de)。EN數據表明(ming),釋放的(de)(de)量(liang)(liang)因所用(yong)(yong)膜的(de)(de)不同(tong)(tong)而(er)不同(tong)(tong),通過膜“傳遞”的(de)(de)量(liang)(liang)甚(shen)至可(ke)(ke)能(neng)(neng)遠遠高于(yu)僅(jin)在(zai)(zai)同(tong)(tong)一時期進(jin)入SC的(de)(de)量(liang)(liang)。盡管IVRT顯(xian)示的(de)(de)三(san)種EN產品的(de)(de)表觀(guan)等效(xiao)性(xing)在(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)內和體(ti)(ti)(ti)外條(tiao)帶剝離研究中都得(de)到(dao)(dao)了反映(并且確(que)(que)實與臨床表現一致(zhi)),但應(ying)根據BMV的(de)(de)結果仔細考慮任何推斷的(de)(de)相關(guan)性(xing)。對(dui)(dui)(dui)于(yu)這(zhe)(zhe)種藥物,在(zai)(zai)兩種情況下,IVRT顯(xian)示沒有(you)藥物滲(shen)透。因此,單(dan)一的(de)(de)人工(gong)膜不僅(jin)不太可(ke)(ke)能(neng)(neng)用(yong)(yong)于(yu)所有(you)藥物的(de)(de)IVRT方法的(de)(de)標(biao)準化(hua),而(er)且,即(ji)使有(you),它也能(neng)(neng)夠(gou)模仿在(zai)(zai)真實皮(pi)膚上的(de)(de)任何配方效(xiao)果(例如(ru),作(zuo)為滲(shen)透促進(jin)劑(ji)的(de)(de)輔料的(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong))。

使(shi)用BMV進(jin)行的(de)(de)(de)(de)離(li)體SC膠帶剝離(li)實驗顯示出與(yu)先前發(fa)表(biao)的(de)(de)(de)(de)人(ren)體研究(jiu)(圖(tu)2和(he)圖(tu)3)在(zai)定性和(he)定量上表(biao)現出非常好的(de)(de)(de)(de)一致性。結果表(biao)明,仔(zi)細進(jin)行的(de)(de)(de)(de)離(li)體皮膚(fu)研究(jiu)(在(zai)這種情(qing)況下,離(li)體皮膚(fu)來(lai)自公認的(de)(de)(de)(de)和(he)普遍認為可接受的(de)(de)(de)(de)人(ren)體屏障模型可以有效地(di)預測體內(nei)情(qing)況,如(ru)前所(suo)述。雖然這一策(ce)略不太(tai)可能最終演變成(cheng)任何形(xing)式的(de)(de)(de)(de)監管指南,但替代的(de)(de)(de)(de)體外方法在(zai)配(pei)方開發(fa)和(he)優(you)化方面可能具有吸引(yin)力。

從與(yu)(yu)先前發表(biao)的(de)(de)人(ren)體(ti)(ti)(ti)數據的(de)(de)相關性(xing)角度來(lai)看(kan),EN離(li)體(ti)(ti)(ti)膠帶剝(bo)離(li)研(yan)(yan)究的(de)(de)結果(guo)是混(hun)合的(de)(de)。從積極的(de)(de)方面(mian)來(lai)看(kan),6小時(shi)內藥物(wu)滲入離(li)體(ti)(ti)(ti)豬(zhu)皮(pi)膚(fu)(fu)的(de)(de)SC與(yu)(yu)人(ren)體(ti)(ti)(ti)數據完全(quan)相關,(正確地)證明了(le)測試的(de)(de)三種藥物(wu)產(chan)品之間的(de)(de)等效性(xing)(表(biao)II和III)。相反(fan),盡管研(yan)(yan)究中(zhong)清(qing)(qing)除(chu)部(bu)分的(de)(de)結果(guo)自(zi)洽,因(yin)為(wei)它們也(ye)表(biao)明了(le)配方的(de)(de)等效性(xing)(圖4),但(dan)數據與(yu)(yu)早期的(de)(de)體(ti)(ti)(ti)內觀察有所不同(tong)。在(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)內,在(zai)(zai)清(qing)(qing)除(chu)階(jie)(jie)段(duan),益(yi)康(kang)唑(zuo)(zuo)的(de)(de)SC水(shui)平降低了(le)約30%,但(dan)在(zai)(zai)離(li)外條件,沒(mei)有降低。對(dui)(dui)這(zhe)(zhe)一觀察結果(guo)最有可能(neng)也(ye)是最明顯的(de)(de)解(jie)釋是,切除(chu)的(de)(de)皮(pi)膚(fu)(fu)缺乏正常(chang)的(de)(de)微(wei)循環,因(yin)此無法提(ti)供(gong)清(qing)(qing)除(chu)像益(yi)康(kang)唑(zuo)(zuo)這(zhe)(zhe)樣的(de)(de)親脂性(xing)藥物(wu)所需的(de)(de)吸收(shou)條件。因(yin)此,該活(huo)性(xing)部(bu)分傾向于(yu)(yu)保留(liu)在(zai)(zai)SC中(zhong),并(bing)且在(zai)(zai)去除(chu)殘余制劑(ji)后的(de)(de)17小時(shi)內不會顯著耗盡。這(zhe)(zhe)意(yi)味(wei)著,用(yong)(yong)于(yu)(yu)評(ping)估局部(bu)生物(wu)等效性(xing)的(de)(de)離(li)體(ti)(ti)(ti)膠帶剝(bo)離(li)方法可能(neng)無法常(chang)規提(ti)供(gong)關于(yu)(yu)“皮(pi)膚(fu)(fu)藥代動力(li)學”消(xiao)除(chu)方面(mian)的(de)(de)信息,特(te)別是對(dui)(dui)于(yu)(yu)具有高(gao)log P值(zhi)的(de)(de)藥物(wu)。然而(er),這(zhe)(zhe)并(bing)不意(yi)味(wei)著這(zhe)(zhe)些實驗毫無價值(zhi);相反(fan),吸收(shou)階(jie)(jie)段(duan)的(de)(de)數據對(dui)(dui)于(yu)(yu)優化體(ti)(ti)(ti)內實驗的(de)(de)設(she)計以及為(wei)臨床評(ping)估所考(kao)慮(lv)的(de)(de)原型制劑(ji)的(de)(de)性(xing)能(neng)提(ti)供(gong)有價值(zhi)的(de)(de)見解(jie)非常(chang)有用(yong)(yong)。盡管如此,對(dui)(dui)這(zhe)(zhe)里使(shi)用(yong)(yong)的(de)(de)方案做適(shi)當修改可能(neng)允許這(zhe)(zhe)種方法也(ye)闡明了(le)清(qing)(qing)除(chu)過程;例如,保持皮(pi)膚(fu)(fu)與(yu)(yu)大體(ti)(ti)(ti)積的(de)(de)接(jie)受室接(jie)觸,或(huo)使(shi)用(yong)(yong)流通選(xuan)項,以及使(shi)用(yong)(yong)切除(chu)皮(pi)膚(fu)(fu)的(de)(de)較(jiao)薄部(bu)分是值(zhi)得(de)研(yan)(yan)究的(de)(de)策略。

總(zong)之,本研究的(de)結果證實(shi),IVRT和(he)SC膠帶剝離等技術(shu)是表(biao)征局(ju)部藥物(wu)產(chan)品(pin)性(xing)能(neng)的(de)可靠方法,有助于活性(xing)藥物(wu)成分在(zai)皮膚(fu)中的(de)最終生物(wu)利用(yong)度。然而(er),這里(li)使用(yong)的(de)每種方法都有上文所述(shu)的(de)局(ju)限性(xing):

  • IVRT可以(yi)解決配(pei)方質量的特點,但不(bu)能報告產品與(yu)皮膚的相互作用(yong)方式

  • SC離(li)體(ti)(ti)膠(jiao)帶剝離(li)允許很好地預測體(ti)(ti)內(nei)藥物(wu)(wu)進入SC的(de)吸收,但是(shi),關于藥物(wu)(wu)清除率的(de)測定,需要仔細注意實(shi)驗(yan)設計的(de)優(you)化。

 

 

 

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