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銳拓RT7流池法溶出系統應用案例——復方制劑中原料藥的表觀溶出度研究

更新時間:2023-03-06      點擊次數:613

復方(fang)制(zhi)劑是由(you)多(duo)個(ge)成(cheng)分或多(duo)個(ge)組分所(suo)組成(cheng)的(de)(de)單一(yi)制(zhi)劑,各成(cheng)分或組分具有(you)一(yi)定的(de)(de)配(pei)伍和配(pei)比關系(xi)。復方(fang)制(zhi)劑正逐漸成(cheng)為化藥企業(ye)進(jin)行戰略布局(ju)時選擇的(de)(de)重(zhong)要細分賽道。

復方制劑(ji)開發過程中會面臨藥(yao)(yao)物(wu)(wu)組分(fen)選擇(ze)、穩(wen)定性、釋放速率等(deng)制劑(ji)工藝技術(shu)壁壘,各組分(fen)溶出釋放行為的差異會極大(da)影響藥(yao)(yao)物(wu)(wu)療效(xiao)。我國藥(yao)(yao)品(pin)監管部門也已經關注到(dao)原(yuan)料藥(yao)(yao)的不同(tong)晶(jing)型(xing)可能對藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的安全性、有效(xiao)性和(he)質量可控性造成(cheng)影響,并提出《化(hua)學仿制藥(yao)(yao)晶(jing)型(xing)研究技術(shu)指導原(yuan)則》。

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在復(fu)方(fang)制劑開發過(guo)程中,測定不同原(yuan)料(liao)藥組分(fen)的(de)(de)表觀溶(rong)出度,研究晶型、粉(fen)碎處(chu)理工藝、混合配比等因素對各原(yuan)料(liao)藥組分(fen)溶(rong)出釋(shi)放的(de)(de)影響,能夠為制劑工藝設計和(he)優(you)化(hua)提供極大的(de)(de)幫助。

流池法(fa)溶(rong)出系統廣泛(fan)應用于(yu)原料藥(yao)的(de)表觀溶(rong)出度測(ce)定(ding),例如(ru)歐洲(zhou)藥(yao)典2.9.43. APPARENT DISSOLUTION,此(ci)測(ce)定(ding)方法(fa)使(shi)用流池法(fa)的(de)粉末池裝置(zhi),適用于(yu)較少量且單一(yi)的(de)原料藥(yao)粉末的(de)表觀溶(rong)出度測(ce)定(ding)。

流池(chi)法(USP  Apparatus 4)



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銳拓RT7流(liu)池法溶出系(xi)統

當我們(men)研究(jiu)復方(fang)制劑中(zhong)原(yuan)(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)的(de)表觀溶出度時(shi),需(xu)要將(jiang)多種原(yuan)(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)按照(zhao)處方(fang)比例(li)混合后進行(xing)測(ce)(ce)試,甚至(zhi)需(xu)要添加等同于制劑處方(fang)的(de)原(yuan)(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)用(yong)量(liang)。此(ci)時(shi),待測(ce)(ce)原(yuan)(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)的(de)量(liang)會更多,內(nei)徑細小的(de)粉末池體內(nei)會堆(dui)積大量(liang)待測(ce)(ce)樣品,粉末之間的(de)堆(dui)積效應會對(dui)其溶出速率(lv)造成較(jiao)大的(de)影(ying)響。

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流池(chi)法 · 粉末池(chi)裝置

為(wei)了減少(shao)原(yuan)(yuan)料藥(yao)(yao)粉末的(de)堆積(ji)效應,本次研究使用22.6mm內徑的(de)大流通池進行原(yuan)(yuan)料藥(yao)(yao)的(de)表觀溶出(chu)度測(ce)定。大量的(de)原(yuan)(yuan)料藥(yao)(yao)能夠被充分(fen)均勻平(ping)鋪在流通池內,盡可能減少(shao)堆積(ji)效應對(dui)原(yuan)(yuan)料藥(yao)(yao)真實溶出(chu)速率的(de)影響。

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流(liu)池法 · 大(da)池裝置(zhi)



待(dai)測復方制(zhi)(zhi)劑含有兩個組(zu)(zu)分(原(yuan)料藥(yao)A,原(yuan)料藥(yao)B),且制(zhi)(zhi)劑處方中兩種(zhong)原(yuan)料藥(yao)的用量差異較大。本研究將對單一組(zu)(zu)分和混合組(zu)(zu)分進(jin)行表(biao)觀(guan)溶出度測定,同時考察不同pH環(huan)境和不同生產工藝(yi)對待(dai)測原(yuan)料藥(yao)的表(biao)觀(guan)溶出度的影(ying)響。


pH值對(dui)原料藥表觀溶出度(du)的影響

在不(bu)同pH值溶出介質中,測定單(dan)一(yi)原料(liao)藥的表觀(guan)溶出度(du),以研(yan)究釋放環境pH值變化對原料(liao)藥表觀(guan)溶出度(du)的影響程度(du)。

復方(fang)制(zhi)劑中兩種組(zu)(zu)分(fen)(原(yuan)料藥A,原(yuan)料藥B)各自在pH1.2和pH4.5溶出(chu)介(jie)質中的(de)(de)表(biao)觀(guan)溶出(chu)度測定結(jie)果(guo)如下圖(tu)所示。測試結(jie)果(guo)顯示,兩種組(zu)(zu)分(fen)原(yuan)料藥的(de)(de)表(biao)觀(guan)溶出(chu)度均對(dui)(dui)pH值有較高(gao)依賴性,并均隨(sui)pH值的(de)(de)降(jiang)低而溶出(chu)加快。進(jin)一步地,我們(men)發現釋放環境pH值對(dui)(dui)原(yuan)料藥B的(de)(de)表(biao)觀(guan)溶出(chu)度的(de)(de)影響更大。

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混合狀態下兩種(zhong)組分原料藥的表觀(guan)溶出度

按照復方(fang)制劑處方(fang)的(de)用(yong)量比例,對兩種組分的(de)原料(liao)藥進行混(hun)合,并測定在(zai)混(hun)合狀態下兩種原料(liao)藥在(zai)不同(tong)pH值(zhi)溶(rong)出介(jie)質中的(de)表觀溶(rong)出度。

測(ce)試結果如下圖所示。在不同的pH環境中,原料藥(yao)A的表觀(guan)溶出度(du)均快于原料藥(yao)B。隨著pH值由1.2上升到4.5,兩種原料藥(yao)的表觀(guan)溶出度(du)差異(yi)變得更大。

另外(wai),兩(liang)種原(yuan)料藥在混合狀(zhuang)態與單一成分狀(zhuang)態下的表觀(guan)溶出度并沒有顯著差異,可以(yi)初步判斷(duan)兩(liang)種組分并不會(hui)相(xiang)互(hu)影響(xiang)其(qi)溶出釋放速率。

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生(sheng)產工藝對原料藥表觀溶出度的影(ying)響

在前(qian)面研(yan)究測(ce)試的(de)基礎(chu)上,我們進一步考(kao)察(cha)了不(bu)同生(sheng)產工(gong)(gong)藝(yi)原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)表觀溶出(chu)度(du)。根據各(ge)組分的(de)測(ce)試數(shu)據,分析不(bu)同生(sheng)產工(gong)(gong)藝(yi)和工(gong)(gong)藝(yi)參數(shu)對原(yuan)料(liao)藥(yao)表觀溶出(chu)度(du)的(de)影響。更進一步地,我們使用流池(chi)法對復方制劑成(cheng)品進行了體外釋放度(du)測(ce)定,完成(cheng)了整個復方制劑開(kai)發周(zhou)期(qi)從原(yuan)料(liao)藥(yao)到(dao)制劑成(cheng)品的(de)溶出(chu)釋放研(yan)究。(由于(yu)技術保密協議,相關研(yan)究細節和測(ce)試結果不(bu)予(yu)以公開(kai)。)


傳統(tong)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)方法(籃(lan)法、槳(jiang)法)在(zai)進行原料藥(yao)(yao)粉末(mo)表觀(guan)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)度測定時(shi)有很(hen)大的(de)局限性,例如:原料藥(yao)(yao)粉末(mo)在(zai)投藥(yao)(yao)后會漂(piao)浮(fu)在(zai)液面上(槳(jiang)法)、原料藥(yao)(yao)粉末(mo)會從轉(zhuan)籃(lan)的(de)網孔中(zhong)漏出(chu)(chu)(chu)(籃(lan)法)、易溶(rong)原料藥(yao)(yao)會在(zai)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)杯(bei)(bei)中(zhong)快速(su)釋(shi)放導致(zhi)無法測定溶(rong)出(chu)(chu)(chu)曲線、難溶(rong)原料藥(yao)(yao)可(ke)能會在(zai)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)杯(bei)(bei)底堆(dui)積導致(zhi)整體溶(rong)出(chu)(chu)(chu)速(su)率變慢且缺乏區分力。

得益于近年來流池(chi)法(fa)溶出裝置的創新和發展(zhan),我們可以(yi)用更加科學(xue)的分(fen)析手(shou)段來研(yan)究復方制劑中多組分(fen)原料藥(yao)的表觀溶出度。進一(yi)步地,憑(ping)借銳拓RT7流池(chi)法(fa)溶出系統(tong)獨門快速(su)取樣(yang)技術,取樣(yang)間隔可以(yi)達(da)到最快30秒,從而更精(jing)準地測定速(su)釋易溶型原料藥(yao)的表觀溶出度。



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