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銳拓RT7流池法溶出系統應用案例——復方制劑中原料藥的表觀溶出度研究

更新時間:2023-03-06      點擊次數:770

復方(fang)制劑是由多個成(cheng)分或多個組分所(suo)組成(cheng)的單一制劑,各成(cheng)分或組分具有一定(ding)的配(pei)伍和配(pei)比關系。復方(fang)制劑正逐(zhu)漸成(cheng)為化(hua)藥企業進行戰略(lve)布局時選擇的重要細(xi)分賽(sai)道。

復方制(zhi)劑開發過程中會面臨(lin)藥(yao)物(wu)組分(fen)選擇、穩定性(xing)、釋放速率(lv)等制(zhi)劑工藝技術(shu)壁壘,各(ge)組分(fen)溶出釋放行(xing)為(wei)的差異(yi)會極大影(ying)響藥(yao)物(wu)療效。我(wo)國藥(yao)品監管部門也已經關注到原料藥(yao)的不(bu)同晶(jing)型(xing)可能對藥(yao)物(wu)的安全(quan)性(xing)、有效性(xing)和(he)質量可控性(xing)造成影(ying)響,并提出《化學仿制(zhi)藥(yao)晶(jing)型(xing)研究技術(shu)指導原則(ze)》。

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在復方制(zhi)劑(ji)(ji)開發(fa)過程中(zhong),測定不同(tong)原料(liao)藥(yao)組分(fen)的(de)表觀溶出(chu)度,研(yan)究晶(jing)型、粉碎處(chu)理(li)工(gong)(gong)藝、混合配比(bi)等因(yin)素對各原料(liao)藥(yao)組分(fen)溶出(chu)釋放的(de)影(ying)響,能夠為制(zhi)劑(ji)(ji)工(gong)(gong)藝設計和優化提供極大(da)的(de)幫助。

流(liu)池(chi)(chi)法(fa)溶(rong)出系統廣泛應用于原(yuan)料藥(yao)的(de)(de)表觀(guan)溶(rong)出度(du)測定(ding),例如歐洲藥(yao)典(dian)2.9.43. APPARENT DISSOLUTION,此測定(ding)方法(fa)使用流(liu)池(chi)(chi)法(fa)的(de)(de)粉(fen)末池(chi)(chi)裝置,適用于較少量且單一的(de)(de)原(yuan)料藥(yao)粉(fen)末的(de)(de)表觀(guan)溶(rong)出度(du)測定(ding)。

流池法(USP  Apparatus 4)



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銳拓RT7流池(chi)法溶出系統

當我們研究復(fu)方制(zhi)劑中原(yuan)料(liao)(liao)藥的(de)表觀溶出度時(shi),需(xu)要將多(duo)種原(yuan)料(liao)(liao)藥按照(zhao)處方比例混合后進(jin)行測(ce)試,甚至需(xu)要添(tian)加等(deng)同于(yu)制(zhi)劑處方的(de)原(yuan)料(liao)(liao)藥用量(liang)(liang)。此(ci)時(shi),待測(ce)原(yuan)料(liao)(liao)藥的(de)量(liang)(liang)會更多(duo),內(nei)徑細小的(de)粉末(mo)池體內(nei)會堆(dui)積大量(liang)(liang)待測(ce)樣品,粉末(mo)之間的(de)堆(dui)積效(xiao)應會對(dui)其溶出速(su)率(lv)造成(cheng)較大的(de)影響。

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流池法 · 粉末池裝置

為(wei)了(le)減少原(yuan)料藥(yao)(yao)粉末的堆積(ji)效應,本次(ci)研究使用22.6mm內徑(jing)的大流(liu)通池(chi)進行原(yuan)料藥(yao)(yao)的表觀溶出度(du)測定。大量的原(yuan)料藥(yao)(yao)能夠被充分均勻平鋪(pu)在流(liu)通池(chi)內,盡(jin)可(ke)能減少堆積(ji)效應對(dui)原(yuan)料藥(yao)(yao)真實溶出速率的影響。

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流池法 · 大池裝置



待(dai)測(ce)復方(fang)制劑(ji)含有兩個組(zu)分(fen)(原料(liao)藥A,原料(liao)藥B),且(qie)制劑(ji)處(chu)方(fang)中兩種原料(liao)藥的(de)用量差異較(jiao)大。本研究將對單(dan)一組(zu)分(fen)和(he)混合組(zu)分(fen)進行表觀(guan)溶(rong)出(chu)度(du)測(ce)定,同時考察不同pH環境(jing)和(he)不同生產(chan)工藝對待(dai)測(ce)原料(liao)藥的(de)表觀(guan)溶(rong)出(chu)度(du)的(de)影響。


pH值對原(yuan)料藥表觀溶出(chu)度的影響(xiang)

在不同pH值溶出介質中,測定單一(yi)原料藥(yao)的(de)(de)表觀溶出度(du),以研究釋放環境pH值變化對原料藥(yao)表觀溶出度(du)的(de)(de)影響程度(du)。

復方制劑中(zhong)兩種組(zu)分(fen)(原料藥A,原料藥B)各自(zi)在pH1.2和(he)pH4.5溶出(chu)(chu)介質中(zhong)的(de)表觀溶出(chu)(chu)度測定結(jie)果如下圖(tu)所示。測試結(jie)果顯示,兩種組(zu)分(fen)原料藥的(de)表觀溶出(chu)(chu)度均(jun)對pH值有(you)較高依賴(lai)性,并(bing)均(jun)隨pH值的(de)降低而溶出(chu)(chu)加快。進(jin)一(yi)步地,我(wo)們發現釋放環境(jing)pH值對原料藥B的(de)表觀溶出(chu)(chu)度的(de)影響(xiang)更大。

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混合狀態下兩(liang)種組分(fen)原料藥的表觀溶(rong)出度

按照(zhao)復方(fang)制劑處方(fang)的用量比例,對兩種(zhong)組分的原料(liao)藥進行混合(he),并測(ce)定(ding)在(zai)混合(he)狀(zhuang)態下兩種(zhong)原料(liao)藥在(zai)不同pH值溶出(chu)介質中的表(biao)觀溶出(chu)度(du)。

測試結果如下圖所示。在不(bu)同的pH環境中(zhong),原(yuan)料(liao)藥(yao)A的表(biao)觀(guan)溶(rong)出(chu)度均(jun)快于原(yuan)料(liao)藥(yao)B。隨著pH值由1.2上升(sheng)到(dao)4.5,兩種原(yuan)料(liao)藥(yao)的表(biao)觀(guan)溶(rong)出(chu)度差異變(bian)得更大(da)。

另外,兩(liang)種(zhong)原料(liao)藥在混合(he)狀態(tai)與單一成分狀態(tai)下的表(biao)觀溶出度并沒有顯著差異,可(ke)以初(chu)步判斷兩(liang)種(zhong)組分并不會相互影響其溶出釋(shi)放(fang)速率(lv)。

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生產工(gong)藝對原(yuan)料(liao)藥表觀溶出度的影(ying)響(xiang)

在前面研(yan)究測(ce)試(shi)(shi)的(de)(de)基礎上,我們(men)進(jin)一(yi)步考察了(le)不(bu)同生(sheng)產工(gong)藝原(yuan)料藥(yao)(yao)的(de)(de)表(biao)(biao)觀溶(rong)(rong)出(chu)度。根據(ju)各組分的(de)(de)測(ce)試(shi)(shi)數(shu)據(ju),分析不(bu)同生(sheng)產工(gong)藝和(he)工(gong)藝參數(shu)對原(yuan)料藥(yao)(yao)表(biao)(biao)觀溶(rong)(rong)出(chu)度的(de)(de)影響。更進(jin)一(yi)步地,我們(men)使用流池法對復方(fang)制劑成(cheng)(cheng)品進(jin)行(xing)了(le)體外釋(shi)放(fang)度測(ce)定,完成(cheng)(cheng)了(le)整個復方(fang)制劑開發(fa)周期從原(yuan)料藥(yao)(yao)到(dao)制劑成(cheng)(cheng)品的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)釋(shi)放(fang)研(yan)究。(由于技(ji)術保密(mi)協議,相(xiang)關研(yan)究細節和(he)測(ce)試(shi)(shi)結果不(bu)予以公開。)


傳統(tong)溶(rong)(rong)(rong)出方法(fa)(fa)(籃法(fa)(fa)、槳(jiang)法(fa)(fa))在(zai)(zai)進(jin)行原(yuan)(yuan)料藥粉末表觀溶(rong)(rong)(rong)出度測(ce)定時有很(hen)大的(de)局限性,例如:原(yuan)(yuan)料藥粉末在(zai)(zai)投(tou)藥后(hou)會漂浮在(zai)(zai)液面(mian)上(槳(jiang)法(fa)(fa))、原(yuan)(yuan)料藥粉末會從(cong)轉籃的(de)網(wang)孔(kong)中漏出(籃法(fa)(fa))、易溶(rong)(rong)(rong)原(yuan)(yuan)料藥會在(zai)(zai)溶(rong)(rong)(rong)出杯中快速釋放導致(zhi)無法(fa)(fa)測(ce)定溶(rong)(rong)(rong)出曲(qu)線(xian)、難溶(rong)(rong)(rong)原(yuan)(yuan)料藥可能會在(zai)(zai)溶(rong)(rong)(rong)出杯底(di)堆積導致(zhi)整(zheng)體(ti)(ti)溶(rong)(rong)(rong)出速率變慢且缺(que)乏區分力。

得益于近年來流池(chi)法(fa)溶(rong)(rong)出(chu)裝置的(de)創新和發展(zhan),我們(men)可(ke)以(yi)(yi)用更(geng)加科學的(de)分析手段來研究復方制劑中多(duo)組分原(yuan)料藥的(de)表(biao)觀溶(rong)(rong)出(chu)度。進一步地,憑借銳拓(tuo)RT7流池(chi)法(fa)溶(rong)(rong)出(chu)系統獨(du)門快速(su)取樣(yang)技(ji)術,取樣(yang)間(jian)隔可(ke)以(yi)(yi)達到最快30秒,從而更(geng)精(jing)準地測定(ding)速(su)釋(shi)易溶(rong)(rong)型原(yuan)料藥的(de)表(biao)觀溶(rong)(rong)出(chu)度。



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