亚洲人成在线影院_熟女人妇 成熟妇女系列视频_亚洲AV中文无码乱人伦_亚洲AV色香蕉一区二区三区

咨詢電話:400-0755-234
article技術文章
首頁 > 技術文章 > 使用ivrt研究局部作用藥物的體外體內相關性

使用ivrt研究局部作用藥物的體外體內相關性

更新時間:2023-02-17      點擊次數:980

?美國(guo)食品和(he)藥物管理局(FDA)將體(ti)外(wai)(wai)(wai)-體(ti)內相關性(xing)(IVIVC)定義為(wei)“描(miao)述劑型體(ti)外(wai)(wai)(wai)特性(xing)與相關體(ti)內反應之間關系的預(yu)測數學模型”,IVIVC一直(zhi)是藥劑學領(ling)域(yu)的熱點,制藥同仁致(zhi)力于(yu)開發用(yong)于(yu)預(yu)測藥物產品臨床(chuang)性(xing)能的體(ti)外(wai)(wai)(wai)系統和(he)模型。

FDA于1997年發布了《IVIVC口服緩釋劑型開發、評估和應用的監管指南》,盡管尚未發布針對局部藥物產品的IVIVC監管指南,但工業界已應用FDA《ER口服劑型IVIVC指南》中的相關原則為半固體制劑產品開發IVIVC模型,例如通過藥物體外釋放特性(IVRT)、體外滲透試驗(IVPT)獲得的穩態通量、擴散率和皮層分配系數特性、流變特性(粘度、延展性等)等體外參數;通過膠帶剝離(TS)獲得的角質層(SC)中藥物的量(即皮膚藥代動力學(DPK)研究),從血管收縮試驗(VCA)獲得的效應曲線下面積(AUEC)(藥效學(PD)研究),基于以上數據開發局部應用藥物產品的IVIVC。
《IVIVC口服緩釋劑型開發、評估和應用的監管指南》對ER口服劑型的IVIVC指南定義了四個相關級別:

●A級代(dai)表(biao)體(ti)外和體(ti)內概況之間的(de)點(dian)對點(dian)關系。盡管這些相關性通常是(shi)(shi)線(xian)性的(de),但非線(xian)性相關性也是(shi)(shi)可以接(jie)受的(de)。它被認為是(shi)(shi)信息(xi)量最大的(de),也是(shi)(shi)在獲(huo)得生物豁免(mian)方面FDA接(jie)受的(de)唯(wei)一IVIVC水平(ping);

●B級相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性(xing)(xing)(xing)利用統計矩分(fen)析原理。將平均體(ti)(ti)外(wai)(wai)溶(rong)出(chu)(chu)時間(MDTin體(ti)(ti)外(wai)(wai))與平均體(ti)(ti)內(nei)(nei)(nei)停留時間(MRTin體(ti)(ti)內(nei)(nei)(nei))或溶(rong)出(chu)(chu)時間進行比較。考(kao)慮到各種體(ti)(ti)內(nei)(nei)(nei)釋放曲線可能(neng)導致(zhi)相(xiang)(xiang)同的MRTin體(ti)(ti)內(nei)(nei)(nei)或MDTin體(ti)(ti)內(nei)(nei)(nei),B級相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性(xing)(xing)(xing)不(bu)被認為是點對點相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性(xing)(xing)(xing),這種相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性(xing)(xing)(xing)不(bu)一定反映實際的體(ti)(ti)內(nei)(nei)(nei)血漿分(fen)布,這可能(neng)導致(zhi)預測性(xing)(xing)(xing)不(bu)足。

●C級涉及(ji)溶出參數(例(li)如(ru)T50%、T90%)與藥代動力學參數(如(ru)血漿(jiang)(jiang)峰值濃度(Cmax)、達峰時(shi)間(jian)(Tmax)或曲線下面積(ji)(AUC))之間(jian)的(de)(de)單(dan)點(dian)(dian)相關(guan)性。因單(dan)點(dian)(dian)分(fen)析不能(neng)恰當地反映(ying)血漿(jiang)(jiang)濃度-時(shi)間(jian)曲線的(de)(de)完(wan)整形狀(zhuang),它可能(neng)不足以預測體(ti)內(nei)藥物性能(neng),但這(zhe)個對于解釋(shi)制(zhi)劑的(de)(de)體(ti)內(nei)性能(neng)至關(guan)重要,在配方開發的(de)(de)早(zao)期階段選擇試(shi)驗配方時(shi),可以采用這(zhe)種相關(guan)性。

●多(duo)個C級(ji)(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性將多(duo)個溶出時(shi)(shi)間點與一個或多(duo)個藥(yao)代動力(li)學參數(例如Cmax、Tmax或AUC)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan),應包括至少三(san)個溶解(jie)時(shi)(shi)間點(溶解(jie)曲線的早期(qi)、中期(qi)和晚期(qi))以建立(li)(li)這種相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性。多(duo)重(zhong)C級(ji)(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性與A級(ji)(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性一樣有用。此外多(duo)重(zhong)C級(ji)(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性的發展也表明建立(li)(li)更優選的A級(ji)(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性是可行的。

 

此外,還可以建立比較體外和體內釋放曲線(D級)的次序相關性,它有助于在產品開發的早期階段選擇配方和工藝變量。然而這種類型的相關性僅提供定性信息,因此不收錄在FDA的IVIVC指南中。
上一期我們分享了如何運用IVRT技術進行研究制劑的處方與工藝,具體參考《
如何使(shi)用鑒別性體外釋放試驗(IVRT)方法(fa)評估不同來源制劑的差異》。
本期參考Seeprarani Rath的研究報告,我們將體外釋放測試(IVRT)數據與甲硝唑(metronidazole,MTZ)霜應用于健康人體參與者皮膚后的膠帶剝離(TS)數據進行關聯,運用IVIVC進行半固體制劑的體外研究,預測甲硝唑的體內性能,供行業同仁參考。

1.1.物料

含有0.75% MTZ的Metroceme®(德國,杜(du)塞爾多(duo)(duo)夫(fu),Galderma Laboratorium GmbH)用作參比MTZ乳膏,與參比產品(pin)相比,含有相同(tong)劑量(liang)強度(0.75%)、少(shao)25%(0.56%)和(he)多(duo)(duo)26%(0.95%)MTZ的特(te)制乳膏用作為(wei)仿制產品(pin):T1、T2和(he)T3

圖片

 

1.2.實驗方(fang)法

IVRT分析方(fang)法見表1:該(gai)方(fang)法應該(gai)是已進行充分驗證后(hou)再使用,具體參考《如何使用鑒別性體(ti)外釋放試驗(yan)(IVRT)方法評估不同來源(yuan)制劑的(de)差異(yi)

表1 IVRT測試(shi)方法(fa)

膠帶剝離(TS)測(ce)試方法

在(zai)TS研究中(zhong)(zhong),使(shi)用(yong)(yong)(yong)10名23歲至(zhi)31歲(平均27歲)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)健(jian)康參(can)(can)與(yu)者(zhe)(zhe)(zhe)(4名男性,6名女性),同(tong)時評估所(suo)有(you)產(chan)品(pin)。每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)參(can)(can)與(yu)者(zhe)(zhe)(zhe)前臂的(de)(de)(de)(de)(de)(de)掌側部分(fen)被劃(hua)分(fen)為(wei)五(wu)個(ge)(ge)(ge)(ge)采樣點(dian)(dian)(2×2cm)。其中(zhong)(zhong)四個(ge)(ge)(ge)(ge)位(wei)(wei)(wei)點(dian)(dian)用(yong)(yong)(yong)于產(chan)品(pin)應用(yong)(yong)(yong)(Metroceme®和仿制(zhi)產(chan)品(pin)T1、T2和T3),每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)臂上的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一個(ge)(ge)(ge)(ge)位(wei)(wei)(wei)點(dian)(dian)被指定為(wei)空白(bai)。將約(yue)15mg的(de)(de)(de)(de)(de)(de)每(mei)(mei)種(zhong)霜(shuang)施用(yong)(yong)(yong)于每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)施用(yong)(yong)(yong)部位(wei)(wei)(wei)。在(zai)60分(fen)鐘的(de)(de)(de)(de)(de)(de)施用(yong)(yong)(yong)時間后,移除乳膏,并使(shi)用(yong)(yong)(yong)20個(ge)(ge)(ge)(ge)預先稱重的(de)(de)(de)(de)(de)(de)膠(jiao)帶(dai)依次(ci)剝離每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)部位(wei)(wei)(wei)。通過(guo)在(zai)剝離后立即(ji)重新(xin)稱量(liang)各個(ge)(ge)(ge)(ge)膠(jiao)帶(dai)條來確定去除的(de)(de)(de)(de)(de)(de)角(jiao)質層(SC)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)。所(suo)有(you)藥物應用(yong)(yong)(yong)部位(wei)(wei)(wei)在(zai)參(can)(can)與(yu)者(zhe)(zhe)(zhe)之(zhi)間隨機分(fen)配(pei)。UPLC法用(yong)(yong)(yong)于測定相(xiang)關膠(jiao)帶(dai)中(zhong)(zhong)MTZ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)。通過(guo)在(zai)空白(bai)部位(wei)(wei)(wei)進行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)經表皮(pi)失水(TEWL)測量(liang),確定每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)參(can)(can)與(yu)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)角(jiao)質層厚度。每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)參(can)(can)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)每(mei)(mei)只手(shou)臂上分(fen)別(bie)使(shi)用(yong)(yong)(yong)一種(zhong)參(can)(can)比(bi)制(zhi)劑和三種(zhong)仿制(zhi)制(zhi)劑。

圖片

ARC與AUC數據處(chu)理

從(cong)每(mei)單位面(mian)積釋放(fang)的累積藥物量(liang)與時間(jian)平方根(以分(fen)鐘為單位)的曲(qu)線斜(xie)率獲(huo)得的釋放(fang)速(su)率被稱為表觀釋放(fang)常數(shu)(Apparent release constants,ARC)。我們使用(yong)IVRT獲(huo)取參數(shu)ARC,和(he)(he)TS參數(shu)曲(qu)線下面(mian)積(AUC)關(guan)聯得出的IVRT和(he)(he)TS數(shu)據,曲(qu)線下面(mian)積(area under the curve,AUC)是從(cong)每(mei)條膠帶(dai)的藥物量(liang)與相對SC深度的圖中(zhong)獲(huo)得的。使用(yong)分(fen)別在(zai)IVRT和(he)(he)體內TS研究期間(jian)觀察到(dao)的參比和(he)(he)仿(fang)制產(chan)品的ARCs和(he)(he)AUC,建立了(le)次(ci)序關(guan)系。

此(ci)外(wai),根(gen)據(ju)相應(ying)的(de)AUC繪制(zhi)相關ARCs。所(suo)得數(shu)據(ju)產生(sheng)線性關系(xi),然后使用從該圖中獲得的(de)方程基(ji)于(yu)各自的(de)ARCs預(yu)測所(suo)有仿(fang)制(zhi)產品的(de)AUC。此(ci)外(wai),這些體外(wai)和(he)體內(nei)參數(shu)(即(ji)ARC和(he)AUC)的(de)BE限值(0.8–1.25)是根(gen)據(ju)試驗產品和(he)參比(bi)產品之間≤20%差異的(de)監管(guan)接受標(biao)準計算的(de)。

IVRT測試數(shu)據見表2

表2 IVRT測(ce)試釋放(fang)速率數據(n=6)

TS實驗測(ce)試數據數據見(jian)表3

表3TS實(shi)驗測(ce)試(shi)數據(n=10)

圖1描(miao)述了(le)體外ARC和(he)體內測量AUC之(zhi)間的(de)次序關系。盡管(guan)直方圖顯示T1的(de)ARC略低,但(dan)等級(ji)順(shun)序與(yu)強度(du)基本一致。可(ke)以清楚地看(kan)到,參(can)比產(chan)品(pin)(pin)和(he)T1的(de)強度(du)相似,而T2的(de)強度(du)低于(yu)參(can)產(chan)品(pin)(pin),T3的(de)強度(du)高于(yu)參(can)比產(chan)品(pin)(pin),分別與(yu)較低和(he)較高的(de)強度(du)相關。

 

圖片

圖片

表3 從IVRT中取得的ARC值獲取預測(ce)AUC值

基于預測的AUC值與實際觀察值相似(CV<10%)。BE體外和體內參數的下限和上限見表2。基于上述數據,可以看出,為了使用體外研究論證BE,當比較含有MTZ的仿制產品和參比產品時,ARC值需要在30.50和47.67µg/cm²/min½之間。

 

表4 AUC和ARC的BE限值

各種制(zhi)劑的(de)(de)(de)(de)體(ti)外和(he)體(ti)內(nei)(nei)參數(shu)ARC和(he)AUC的(de)(de)(de)(de)次(ci)序關系(xi)與(yu)各相關MTZ制(zhi)劑的(de)(de)(de)(de)強度一(yi)致(zhi)。根據(ju)FDA IVIVC指南的(de)(de)(de)(de)建(jian)議,使(shi)(shi)用參比產(chan)品(pin)(pin)和(he)三種仿(fang)制(zhi)產(chan)品(pin)(pin)建(jian)立了體(ti)外(ARC)和(he)體(ti)內(nei)(nei)(AUC)參數(shu)之間有意義的(de)(de)(de)(de)C級IVIVC。參比產(chan)品(pin)(pin)和(he)T1(0.75%MTZ)仿(fang)制(zhi)產(chan)品(pin)(pin)觀察AUC值(zhi)在(zai)BE的(de)(de)(de)(de)接受范(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(0.8–1.25)。觀察AUC與(yu)預測AUC值(zhi)的(de)(de)(de)(de)接近程度表明開發(fa)的(de)(de)(de)(de)IVIVC方法(fa)有可能根據(ju)IVRT結果預測MTZ的(de)(de)(de)(de)體(ti)內(nei)(nei)行為。使(shi)(shi)用IVRT和(he)TS數(shu)據(ju)獲得局(ju)部MTZ霜產(chan)的(de)(de)(de)(de)IVIVC,以及為其他局(ju)部產(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)生物(wu)豁免的(de)(de)(de)(de)可能鋪平道(dao)路(lu)。甚(shen)至可以進(jin)一(yi)步使(shi)(shi)用參數(shu)(如IVRT運行期(qi)間不同(tong)時間點(dian)滲(shen)透的(de)(de)(de)(de)累積(ji)量(liang)(liang)與(yu)AUC或體(ti)內(nei)(nei)滲(shen)透總(zong)量(liang)(liang))建(jian)立多(duo)個C級相關性(xing),進(jin)而使(shi)(shi)用點(dian)對點(dian)關系(xi)獲得A級相關性(xing)。

IVIVC是(shi)根據IVRT研究(jiu)(jiu)獲(huo)得(de)的(de)(de)(de)(de)ARCs與TS研究(jiu)(jiu)獲(huo)得(de)的(de)(de)(de)(de)AUC數(shu)據成功開(kai)發(fa)的(de)(de)(de)(de)。使用這些相關性,可(ke)以從(cong)IVRT研究(jiu)(jiu)產(chan)生的(de)(de)(de)(de)數(shu)據中獲(huo)得(de)對(dui)(dui)可(ke)能臨床(chuang)表(biao)現的(de)(de)(de)(de)預(yu)測,這些數(shu)據對(dui)(dui)應于(yu)TS研究(jiu)(jiu)AUC值所指示的(de)(de)(de)(de)體內(nei)數(shu)據。所得(de)數(shu)據表(biao)明,T1可(ke)被(bei)視(shi)為參考值,因為ARC值為32.89±1.60µg/cm²/min½,在(zai)30.50至(zhi)47.67µg/cm²/min½的(de)(de)(de)(de)范圍內(nei),AUC在(zai)68.33至(zhi)92.02µg/%的(de)(de)(de)(de)范圍內(nei)表(biao)皮(pi)深度(du)(du),對(dui)(dui)應于(yu)0.8–1.25的(de)(de)(de)(de)BE驗收(shou)限(xian)值。然(ran)而,T2和(he)T3被(bei)認(ren)為是(shi)非生物(wu)等效(xiao)的(de)(de)(de)(de),因為ARC值27.42±0.99和(he)51.20±0.60µg/cm²/min½對(dui)(dui)應于(yu)預(yu)測AUC值64.07和(he)96.89µg/%表(biao)皮(pi)深度(du)(du)超出(chu)BE驗收(shou)限(xian)值。本研究(jiu)(jiu)表(biao)明,IVRT數(shu)據可(ke)用于(yu)預(yu)測在(zai)成功開(kai)發(fa)合適(shi)的(de)(de)(de)(de)IVIVC方法后,MTZ霜的(de)(de)(de)(de)生物(wu)等效(xiao)性。

本(ben)期(qi)分(fen)享(xiang)給大家(jia)初步展(zhan)示(shi)了(le)IVRT在IVIVC中(zhong)的(de)作用,文中(zhong)所展(zhan)示(shi)的(de)膠帶剝離術(TS)相信也是(shi)大家(jia)非常感興趣的(de)內(nei)(nei)容點,下(xia)一期(qi)的(de)分(fen)享(xiang),我們將繼續給大家(jia)展(zhan)現角膜(mo)層(S.C.)取樣(yang)(膠帶剝離)詳細具(ju)體內(nei)(nei)容,請繼續關注銳拓,您的(de)關注是(shi)我們前進的(de)動力。

參考文(wen)獻:《In Vitro–In Vivo Correlations (IVIVC) for Predicting the Clinical Performance of Metronidazole Topical Creams Intended for Local Action》

相關閱讀:《如何(he)使(shi)用鑒別性體外釋放試驗(yan)(IVRT)方(fang)法評(ping)估不同來(lai)源制劑的(de)差異(yi)

FDA IVPT 測試 工業(ye)指南翻(fan)譯稿

 

 

 

實驗系統

 

 

實驗儀器(qi):銳(rui)拓 RT800 自動取樣透皮擴散系統

 

 

 

深圳市銳拓儀器設備有限公司
  • 聯系人:陳經理
  • 地址:深圳市羅湖區東門街道城東社區深南東路2028號羅湖商務中心3510-168單元
  • 郵箱:sales@raytor.cn
  • 傳真:
關注我們

歡(huan)迎(ying)您關(guan)注我們的微信(xin)公(gong)眾號了解更多(duo)信(xin)息

掃一掃
關注我們
版權所有 © 2024 深圳市銳拓儀器設備有限公司(jshoppes.cn) All Rights Reserved        sitemap.xml
    技術支持: