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如何使用鑒別性體外釋放試驗(IVRT)方法評估不同來源制劑的差異

更新時間:2023-02-09      點擊次數:1266
體外釋(shi)(shi)放(fang)試(shi)驗(IVRT)為評(ping)價半固體制劑的藥物釋(shi)(shi)放(fang)提供了一種有(you)效的方(fang)法,在上一期(qi)我們分享了基于FDA IVRT測試(shi) 工業指南(相關閱讀:FDA IVRT測試(shi)工業指南翻譯稿)法規要求的理解。


為(wei)了增進對該(gai)法規(gui)指(zhi)南(nan)(nan)的(de)(de)直(zhi)觀(guan)操(cao)作(zuo)體驗(yan),銳拓儀(yi)器參(can)考(kao)(kao)Potiwa Purazi等的(de)(de)《Assessment of “Sameness” and/or Differences between Marketed Creams Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in vitro Release Testing (IVRT) Method》的(de)(de)數據,并(bing)按照FDA的(de)(de)SUPAC-SS指(zhi)南(nan)(nan)中的(de)(de)“相同(tong)性”驗(yan)收標準對兩種已上市的(de)(de)非專利產(chan)品進行了測試和評估,以此展示IVRT工具如何用(yong)于半(ban)固體制劑體外釋(shi)放研(yan)(yan)究及其后續的(de)(de)處方篩選工作(zuo),提供一個(ge)模擬真實運用(yong)場景的(de)(de)操(cao)作(zuo)實例給廣大(da)研(yan)(yan)究同(tong)仁參(can)考(kao)(kao)。

 

1.1.物料

1.1.1.化學試劑與參考標準品

氫化(hua)可(ke)的松(HC)標準品(pin)

硝酸咪(mi)康唑(zuo)(MCZ)標準品

硝酸(suan)益康唑(ECZ)標準品(pin):內標物

已上市(shi)的(de)氫化可的(de)松霜(shuang)Emo-Cort 1%:GlaxoSmithKline Inc,用于(yu)性(xing)能(neng)驗證測(ce)試(shi)(PVT)。

參(can)比制劑Daktarin®霜(2%):Janssen Pharmaceutica,用作(zuo)參(can)考產品,以開(kai)發和驗證(zheng)IVRT方(fang)法。三種含有1%、2%和4%MCZ的特制霜配方(fang)也用于(yu)確認IVRT方(fang)法的靈敏性、特異(yi)性和選擇性。

經批(pi)準且已(yi)上市(shi)的仿制(zhi)配方(fang)Dermazole®霜劑(ji)(2%):Sandoz公司(si),與參(can)比(bi)制(zhi)劑(ji)進行比(bi)較,以證明(ming)該方(fang)法用于評估(gu)“相同(tong)性”和/或檢測差異。

經批準且已(yi)上市的仿制配方Covarex®霜劑:與參(can)比制劑進行(xing)比較,以證明該方法用于評(ping)估“相同性”和(he)/或檢測差異。

1.1.2.HPLC色譜法

使用液相色譜法進(jin)行測試樣(yang)品的(de)含量檢測,用于分(fen)析PVT和(he)IVRT樣(yang)品的(de)HPLC系統配備了Waters Alliance 2695型分(fen)離模塊(kuai)(kuai),該模塊(kuai)(kuai)包括在線脫氣模塊(kuai)(kuai)、自動取(qu)樣(yang)器(qi)和(he)光電二極管陣(zhen)列(PDA)檢測器(qi)

Waters®Empower 3軟件(jian)用于(yu)(yu)數據采(cai)集和(he)處理。使(shi)用METTLER®AE 163型(xing)分析天平對參考標準品(pin)和(he)霜進行稱重。P100和(he)P1000微(wei)量移(yi)(yi)液(ye)(ye)(ye)管用于(yu)(yu)轉移(yi)(yi)和(he)稀釋標準溶(rong)液(ye)(ye)(ye)和(he)樣品(pin)溶(rong)液(ye)(ye)(ye),液(ye)(ye)(ye)相(xiang)色(se)譜測試條(tiao)件(jian)見下表:

表(biao)1液(ye)相色(se)譜測試條(tiao)件

image.png

1.1.3.IVRT 測(ce)試系統

使用基于Franz擴(kuo)散池原(yuan)理的透(tou)皮系統進行方法開發(fa),膜(mo)暴露表面積為1.767 cm²,供體室和受(shou)體室由選定的合成膜(mo)隔(ge)開。

1.2.方法

1.2.1.HPLC方法驗證

根據國際協調(diao)委員(yuan)會(ICH)關于線(xian)性和(he)范圍、精密(mi)度、重復性、準確度、特異性以及確定的定量(liang)限(LOQ)和(he)檢測限(LOD)的指南(nan),驗證IVRT樣品定量(liang)的HPLC方法。

1.2.2.測試設備的機械驗證

作為機(ji)械(xie)驗證的(de)(de)一部分(fen),評估了VDC的(de)(de)容量和直徑(jing)、接受(shou)介(jie)質的(de)(de)溫度(du)、攪拌(ban)速度(du)、上(shang)樣的(de)(de)樣品體積以及VDC系統所(suo)處的(de)(de)環境(jing)條件。根據USP<1724>要求對VDC進行(xing)機(ji)械(xie)參數確認。

驗證中(zhong)需要(yao)計算(suan)單位面積采樣時間釋放(fang)量(liang)(liang)所需的每(mei)個VDC的孔的直(zhi)徑和容量(liang)(liang)分別(bie)通(tong)過測量(liang)(liang)長度和重量(liang)(liang)確定。使(shi)用重量(liang)(liang)法評估每(mei)個VDC的容量(liang)(liang)。用游標卡尺測量(liang)(liang)孔的直(zhi)徑確定膜暴露面積。

溫度(du)保持在32&plusmn;1°C,以模擬皮膚溫度(du)并避免(mian)擴散(san)系數的(de)(de)(de)變化。在用純化水填充VDC并平(ping)衡30分鐘后,用經過校準的(de)(de)(de)數字(zi)溫度(du)計測(ce)量六(liu)個VDC中的(de)(de)(de)接收介(jie)質溫度(du),確認溫度(du)達(da)到(dao)預設要求(qiu)。

使用激光轉(zhuan)速表在500rpm下評估六(liu)個VDC之間的攪拌速度準確性與均勻性

所有物理參(can)數測量3次(ci)。根據(ju)(ju)預定義的驗(yan)收標準,計算平(ping)均值(x)和變異范(fan)圍(V),以確(que)定六個(ge)VDC的準確(que)性(xing)(xing)和測試池之間變異性(xing)(xing)。機(ji)械(xie)驗(yan)證的驗(yan)收標準根據(ju)(ju)USP通用<1724>。

1.2.3.性能測試(PVT)

使用1%氫(qing)化可的松(HC)進行(xing)PVT測試,測試條件(jian)如下:

表2 PVT測試(shi)條件

image.png

1.2.4.硝酸咪康唑(MCZ)接收液研究

評估(gu)MCZ在pH 4.5接(jie)收液(50/50 v/v)(乙醇:0.05 M磷酸鹽緩沖液)中(zhong)的(de)(de)溶解(jie)(jie)度(du),一式(shi)三份。稱量藥(yao)(yao)物(wu)(wu)并(bing)放入空VDC中(zhong),加入接(jie)收液以獲得飽和(he)濃(nong)度(du)。將MCZ溶液在32±0.5℃下攪(jiao)拌6小時。然后停止攪(jiao)拌,樣品(pin)靜(jing)置過(guo)(guo)夜。提(ti)取上清(qing)液的(de)(de)等分試樣,過(guo)(guo)濾、稀釋并(bing)分析,以確定溶解(jie)(jie)的(de)(de)MCZ的(de)(de)濃(nong)度(du)。理想情況(kuang)下,在整個IVRT過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong),藥(yao)(yao)物(wu)(wu)在接(jie)受液中(zhong)的(de)(de)溶解(jie)(jie)度(du)應大于藥(yao)(yao)物(wu)(wu)最大預(yu)期濃(nong)度(du)的(de)(de)10倍(bei)。

1.2.5.膜篩選實驗

使用各種(zhong)合成膜(mo)進行膜(mo)篩選(xuan),例(li)如(ru)Magna Nylon、Tuffryn,乙酸纖維素,纖維素酯(zhi)和Strat-M。通過在(zai)32±1°C下,將每個單獨(du)的(de)(de)(de)(de)膜(mo)浸入(ru)含有250µg/mL MCZ的(de)(de)(de)(de)10mL測(ce)試溶(rong)液中,在(zai)pH 4.5接受液(50/50 v/v)(乙醇:0.05M磷酸鹽緩(huan)沖液中,以一(yi)式(shi)兩份的(de)(de)(de)(de)方式(shi)研究MCZ在(zai)各種(zhong)膜(mo)上(shang)的(de)(de)(de)(de)結合。平行評估(gu)了(le)一(yi)組無膜(mo)對(dui)照MCZ溶(rong)液。可能存在(zai)因(yin)為(wei)藥物與膜(mo)的(de)(de)(de)(de)結合和/或其在(zai)接收(shou)液中的(de)(de)(de)(de)穩(wen)定性(xing),為(wei)了(le)確定MCZ含量的(de)(de)(de)(de)任(ren)何變化,使用上(shang)述HPLC方法測(ce)定所有測(ce)試溶(rong)液的(de)(de)(de)(de)濃度。此外,進行了(le)IVRT試驗,以比較兩種(zhong)膜(mo)(尼龍膜(mo)和Tuffryn膜(mo))的(de)(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)情況(kuang)。

1.2.6.硝酸咪康唑(MCZ)IVRT方法設計

硝酸咪康唑(MCZ)設(she)計的測試條件見表3:

表3硝酸(suan)咪康唑(MCZ)IVRT方法設(she)定

image.png

智能真空(kong)脫氣儀(yi)

 

1.2.7.釋放速率計算

使(shi)用Higuchi模(mo)型,假設存(cun)在完美漏槽條件且在偽(wei)無限劑量(liang)下,使(shi)用方程(cheng)(1)確定釋放率。考慮(lv)到由(you)于替換(huan)取(qu)樣量(liang)而(er)導致的接(jie)收液稀釋,并(bing)使(shi)用方程(cheng)(1)計算不同取(qu)樣時(shi)間下接(jie)收液中MCZ的濃度(Cn)。

式(shi)子中,

Qn:單(dan)位(wei)面(mian)積在時(shi)間(jian)(n)釋放的量,單(dan)位(wei)為µg/cm²

Cn:不同取樣(yang)時間下接(jie)收液中的藥物濃度(du)(n),單位:µg/cm3

Vs:樣品體積(cm³)

Vc:擴(kuo)散池(chi)體積(ji)(cm²)

Ac:膜暴露面積(ji)(cm²)

釋放速率則為(wei)Qn與時間平(ping)方根(gen)曲線的回歸線斜率,參見USP<1724>

1.2.8.IVRT方法驗證

線性(xing)(xing)、精密度和重現性(xing)(xing)

使用參考產品Daktarin®霜(2%)進行了(le)三次IVRT試驗,在不同天測試(n=6),以確定線性、精密度和重現性。為了(le)符合Higuchi模型的(de)假設(she),單(dan)位面積的(de)釋(shi)放量(liang)應與時間(jian)的(de)平方根(gen)呈線性關系。

通過使(shi)用方程(2),從獲得的18個(ge)釋放率中估(gu)算實(shi)驗內(nei)和(he)實(shi)驗間的變(bian)異性來確定(ding)精(jing)密度(du)和(he)重現性

式子中,µ=估(gu)計平均釋放速率(lv)

σ1:實(shi)驗間標準偏差(cha)

σ2:實驗中(zhong)標(biao)準(zhun)偏(pian)差

靈(ling)敏度、特異性和選(xuan)擇性

IVRT方法(fa)(fa)的靈敏度、特異(yi)性(xing)和選擇性(xing),在VDC(n=6)的三次IVRT試(shi)驗(yan)(yan)中進行(xing)了評估(gu)(gu)(gu),每個VDC使用含有1%、2%和4%MCZ的霜(shuang),這些霜(shuang)是特別配(pei)制和臨時制備的。通過(guo)測定(ding)釋放速率隨MCZ濃(nong)度的變化(hua),驗(yan)(yan)證IVRT方法(fa)(fa)的靈敏度,并(bing)通過(guo)評估(gu)(gu)(gu)釋放速率與測試(shi)產品中MCZ濃(nong)度的比例來表征特異(yi)性(xing)。以釋放速率為因變量(liang),以MCZ濃(nong)度為預(yu)測變量(liang)的線性(xing)回(hui)歸模(mo)型用于(yu)估(gu)(gu)(gu)計確定(ding)相關系(xi)數(shu)(R²)。

為了測(ce)試(shi)IVRT方(fang)(fang)法(fa)是否有選(xuan)擇性(xing),以準確辨(bian)別(bie)產品(pin)性(xing)能差(cha)異,使用USP<1724>章節中描述的統計方(fang)(fang)法(fa),將含有2%MCZ的霜(shuang)與(yu)(yu)具有較高和較低MCZ濃度(du)的測(ce)試(shi)產品(pin)進行比(bi)較。此外,IVRT方(fang)(fang)法(fa)準確證明“相同性(xing)”的能力,通過(guo)Daktarin®霜(shuang)(2%)與(yu)(yu)自身的兩兩比(bi)較進行測(ce)試(shi)。

耐(nai)用性

分別(bie)在30°C和34°C下(xia)評估了該方法在標稱溫度(即32°C)下(xia)對微小波(bo)動(±2°C)的耐(nai)用(yong)性。

劑(ji)量消耗(hao)

為了確保IVRT實驗期間沒有過量(liang)的(de)劑量(liang)消耗(hao),能夠使(shi)用(yong)線性、精密度和重現(xian)性測試(shi)的(de)結果,應計(ji)算產品的(de)劑量(liang)消耗(hao),確保為偽無限(xian)劑量(liang),偽無限(xian)劑量(liang)以回收率Recovery表示,使(shi)用(yong)方程(cheng)(3)計(ji)算回收率。

回收(shou)率Recovery=最后一(yi)個(ge)時間點接(jie)受液中(zhong)MCZ的累積量/產品強度(du)×施加劑量(3)

1.2.9.評估(gu)含有2%MCZ的霜之間的“相似性(xing)&rdquo;/差異

比較(jiao)IVRT研(yan)究(jiu)按照FDA的(de)(de)SUPAC-SS指南進行(xing)。測試(shi)產(chan)品,即兩種經批準(zhun)和(he)(he)(he)上市的(de)(de)仿(fang)制(zhi)配方,Dermazole®霜(2%)和(he)(he)(he)Covarex®霜(2%),與參考(kao)產(chan)品Daktarin®霜(2%)進行(xing)了比較(jiao)。根(gen)據SUPAC-SS指南,將(jiang)VDC隨機分配給測試(shi)(T)和(he)(he)(he)參考(kao)(R)產(chan)品。將(jiang)從(cong)R和(he)(he)(he)T釋放的(de)(de)藥物(wu)的(de)(de)單個累積量與時間的(de)(de)平方根(gen)作圖。使用非參數統計方法Mann-Whitney U檢驗(yan)來計算(suan)R和(he)(he)(he)T之(zhi)間斜率比率的(de)(de)90%置信區(qu)間(CI)。由(you)于(yu)IVRT實(shi)驗(yan)期間預計會(hui)出(chu)現一些異常值(例如(ru),由(you)于(yu)氣泡形成(cheng)),因(yin)此使用了能消除(chu)該影響(xiang)的(de)(de)Mann-Whitney U檢驗(yan)。

1.2.10.IVRT方法應用

使用兩(liang)種(zhong)不(bu)同濃度(0.5%和1%)的MCZ霜,通(tong)過用含水(shui)霜稀(xi)釋Daktarin®霜(2%)來研究IVRT方(fang)法檢測制劑差異(yi)的能力。將(jiang)這些稀(xi)釋產(chan)品與市(shi)售Daktarin®霜(2%)產(chan)品進行比(bi)較(jiao)。

 

2.1.HPLC方法驗證

HPLC方法(fa)的(de)驗證參數符合ICH指南規定(ding)的(de)預定(ding)義驗收(shou)標準(zhun),HPLC方法(fa)驗證的(de)結(jie)果見表4:

表4 HPLC方法(fa)驗證結(jie)果

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機械性能驗證

VDC的機械性(xing)能符(fu)合USP 1724中對于機械性(xing)能的要求(qiu)。

 

2.2.性能確(que)認測(ce)試(shi)(PVT)

PVT實(shi)驗(yan)符合預定(ding)義(yi)的驗(yan)收標準,結果如(ru)表5所示。所得數據證實(shi)了(le)IVRT系(xi)統(tong)的適用(yong)性(xing)和重現性(xing)。

表5 PVT數(shu)據

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2.3.硝酸咪康(kang)唑(zuo)(MCZ)接收液研究

在對緩(huan)沖液(ye)的不(bu)同(tong)pH和摩(mo)爾濃度(du)進(jin)行(xing)初(chu)步實(shi)驗后,選(xuan)擇(ze)了50%乙醇和50%0.05M磷酸鹽緩(huan)沖液(ye)(pH 4.5)作(zuo)為IVRT的接收(shou)液(ye),因為MCZ在該組合(he)物中(zhong)高度(du)可溶。MCZ在接受液(ye)中(zhong)的溶解度(du)為3671µg/mL(±60.24),比方法(fa)驗證實(shi)驗期間獲得(de)的樣品(pin)中(zhong)的最高測量(liang)濃度(du)(150µg/mL)高10倍以上,確保滿(man)足(zu)漏槽條件(jian)。

2.4.濾膜篩選實(shi)驗

尼龍、醋酸(suan)纖(xian)維(wei)素和Tuffryn膜的(de)平均回收率分(fen)別為(wei)98.40%、95.10%和98.45%,表明其(qi)與(yu)MCZ結合可(ke)忽略不計。因此,膜不太可(ke)能作為(wei)MCZ的(de)限速屏障。相(xiang)反,Strat-M和纖(xian)維(wei)素酯(zhi)膜顯(xian)示(shi)出低(di)的(de)MCZ回收率,不符合&plusmn;10%的(de)可(ke)接受范圍。

實驗6小時后(hou),使(shi)用尼(ni)龍和(he)Tuffryn膜對Daktarin霜(2%)中MCZ的體外(wai)釋(shi)放進行比較,結果(guo)顯示(shi)釋(shi)放率分別為86.64µg/cm²/min½和(he)76.68µg/cm²/min&frac12;。綜合考慮(lv)釋(shi)放率、可用性和(he)經(jing)濟性,選擇了成本(ben)較低的尼(ni)龍膜作為濾膜。

2.5.IVRT方法(fa)驗(yan)證

線性、精密度(du)和重現性

當R2>0.9時(shi)(shi),確認線性(xing)。根(gen)據SUPAC-SS指南,使用線性(xing)回歸計算3次試驗(n=6)的(de)18個釋放率(lv)。所(suo)有釋放速率(lv)均顯示單位面積(ji)釋放到接(jie)收液中的(de)藥(yao)物(wu)量(µg/cm2)與時(shi)(shi)間平(ping)方(fang)根(gen)之(zhi)間的(de)線性(xing)關系(R2>0.99)。

變(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)性參數等于σ1=36.14,σ2=27.56,µ=57.86µg/cm²/min½,導致(zhi)實驗間變(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)性的變(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)系數為(wei)10.39%,實驗內(nei)變(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)系數為(wei)9.07%。CV<15%證實了(le)可接受的精密(mi)度和重現性。

靈(ling)敏(min)度

平均釋放(fang)率隨MCZ濃度的(de)(de)(de)增加而增加:對(dui)于含有(you)(you)1%、2%和(he)4%MCZ的(de)(de)(de)霜(shuang)(shuang),平均釋放(fang)率分(fen)別為(wei)14.56µg/cm²/min&frac12;(±4.84)、39.92µg/cm²/min½(±6.00)和(he)73.55µg/cm2/min½(±3.78)。則認(ren)為(wei)該方法是靈敏(min)的(de)(de)(de),因為(wei)含有(you)(you)1%MCZ的(de)(de)(de)霜(shuang)(shuang)產生的(de)(de)(de)平均釋放(fang)率顯(xian)著(zhu)低(di)于含有(you)(you)2%MCZ的(de)(de)(de)霜(shuang)(shuang),而含有(you)(you)4%MCZ的(de)(de)(de)霜(shuang)(shuang)產生的(de)(de)(de)平均釋藥(yao)率最(zui)高。

特異性

觀察到MCZ濃(nong)度與(yu)釋放速率之間(jian)的(de)線性(xing)關系(R2=0.9935)(圖1)。因為測試產品的(de)平均(jun)釋放率與(yu)MCZ濃(nong)度成比例增(zeng)加,證實(shi)了IVRT方法的(de)特(te)異性(xing)。

選擇性

2%MCZ霜與(yu)(yu)1%和4%MCZ霜的(de)配對比較(jiao),表(biao)明改(gai)方(fang)法能夠準確(que)識別“不同(tong)”的(de)產品(pin),而參(can)考產品(pin)與(yu)(yu)自(zi)身的(de)比較(jiao)則(ze)證(zheng)實了“相同(tong)性”的(de)確(que)定(表(biao)6)。(下表(biao)改(gai)為表(biao)7)

表(biao)6 MCZ乳膏的配(pei)對比(bi)較

image.png

耐用性

使用(yong)不同溫度(即30°C和34°C)進行IVRT試驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)平(ping)(ping)(ping)均釋放率分別為55.14µg/cm²/min½(±8.15)和72.53µg/cm²/min½(±9.00)。平(ping)(ping)(ping)均釋放率與在標(biao)稱溫度(32°C)下進行的(de)(de)(de)IVRT試驗(yan)(yan)(即59.30µg/cm²/min½(±7.27))得出的(de)(de)(de)平(ping)(ping)(ping)均釋放率之間(jian)的(de)(de)(de)偏差(cha)沒有超過(guo)(guo)15%,因此,證實了開發(fa)的(de)(de)(de)IVRT方(fang)法對實驗(yan)(yan)過(guo)(guo)程中溫度微小(xiao)波動的(de)(de)(de)耐用(yong)性。

劑(ji)量(liang)消(xiao)耗(hao)

為(wei)測試線性度、精密度和(he)(he)重現(xian)性而進(jin)行的(de)IVRT試驗中(zhong)觀察到(dao)的(de)回(hui)收率分別(bie)為(wei)<30%,即(ji)27.11%(±2.00)、28.20%(±2.41)和(he)(he)29.75%(±3.26),這表(biao)明在既(ji)定的(de)實驗條件下不可(ke)能(neng)出現(xian)任(ren)何劑(ji)量耗盡,滿足偽無(wu)限(xian)劑(ji)量要(yao)求。

2.6.評(ping)估含有(you)2%MCZ的霜之間的“相似性(xing)”/差異

圖2和(he)表7分別(bie)顯(xian)示了參(can)考產品(pin)Daktarin霜(2%)與兩種經批準和(he)上市的仿(fang)制(zhi)制(zhi)劑Dermazole®霜(2%)和(he)Covarex®霜的釋(shi)放曲(qu)線和(he)成對(dui)比較。

 

表7 參考產品與(yu)仿制制劑的配對比較(jiao)

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與(yu)參考產品(pin)Daktarin霜(shuang)(shuang)(2%)相(xiang)比,Dermazole®霜(shuang)(shuang)的(de)(de)90%置信限(xian)(2%)落在SUPAC-SS驗收標(biao)準(75–133.33%)的(de)(de)范圍(wei)內,確認了(le)兩種霜(shuang)(shuang)之間(jian)的(de)(de)“相(xiang)同性(xing)”,而與(yu)參考產品(pin)Daktarin軟(ruan)膏(2%)以及Dermazole®霜(shuang)(shuang)相(xiang)比,Covarex®霜(shuang)(shuang)完全超出了(le)可接受范圍(wei),表明這些(xie)霜(shuang)(shuang)不具有(you)藥物(wu)等(deng)效性(xing)。

局部(bu)劑(ji)型(xing)性能(neng)標準的(de)(de)差(cha)異,可(ke)以通(tong)過考慮Q1、Q2和(he)Q3來解釋,Q1、Q2和(he)Q3分別指定性和(he)定量(liang)數值以及(ji)(ji)劑(ji)型(xing)微觀結構。使(shi)用(yong)Covarex®霜(shuang)觀察到的(de)(de)藥物(wu)釋放曲線(xian)的(de)(de)差(cha)異可(ke)能(neng)是由于賦形劑(ji)的(de)(de)差(cha)異(Q1/Q2)。Covarex®霜(shuang)含有咪唑烷(wan)基(ji)脲(0.2%)、尼(ni)(ni)泊金甲(jia)酯(0.15%)和(he)尼(ni)(ni)泊金丙(bing)酯鈉(0.15%),而Daktarin®和(he)Dermazole®霜(shuang)含有苯甲(jia)酸(suan)(0.2%)。輔料的(de)(de)這些(xie)差(cha)異可(ke)能(neng)會(hui)改(gai)變(bian)藥物(wu)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)物(wu)理化(hua)學性質、皮(pi)膚滲透性、溶解度和(he)熱力學活性以及(ji)(ji)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)Q3屬性。

由于(yu)制備(bei)方法的不(bu)同(tong),檢(jian)測配(pei)方差異的研(yan)究結果如圖3所示(shi)

Daktarin®霜中MCZ的釋放率(2%)明顯高于1%和0.5%MCZ霜(圖3)。這可能是由于Q3的差異,即與物質的微觀結構和排列的差異,以及Q1/Q2的差異有關,圖3所示的釋放曲線表明,IVRT系統可以區分使用不同規格,不同制劑工藝的制劑。

根據美國食品和藥物管理局阿昔洛韋軟膏和霜指南草案、SUPAC-SS非無菌半固體劑型指南和USP通用章節的建議,對已批準和上市的外用MCZ霜進行體外評價。一種仿制霜Dermazole®霜(2%)與參考產品Daktarin®霜(2%)表現出“相同”,而另一種仿制軟膏Covarex®霜(%),其MCZ釋放率不在75–133.33%的接受標準范圍內,則認為不具有體外等效性。兩種仿制霜之間的比較,表明它們在體外并不等同。

總之(zhi),開發良好的(de)(de)(de)(de)(de)(de)IVRT方(fang)法(fa),能夠準確區分不(bu)同(tong)規格產(chan)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)體外釋(shi)放(fang)率(lv)(lv),這可(ke)(ke)以(yi)(yi)反映產(chan)品性能的(de)(de)(de)(de)(de)(de)相似性和(he)/或差異(yi)。此外,結果表明,IVRT方(fang)法(fa)還具有檢測(ce)(ce)配(pei)方(fang)變化的(de)(de)(de)(de)(de)(de)能力,這可(ke)(ke)能是由于Q1/Q2/Q3不(bu)同(tong)所(suo)造成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)。經驗證的(de)(de)(de)(de)(de)(de)IVRT系統提供(gong)了(le)證據(ju),方(fang)法(fa)能夠準確評估(gu)仿制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)配(pei)方(fang)外用霜產(chan)品中MCZ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)。結果證實了(le)IVRT方(fang)法(fa)適用于以(yi)(yi)可(ke)(ke)靠和(he)可(ke)(ke)重(zhong)復(fu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)式,測(ce)(ce)量局(ju)部皮膚霜中MCZ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)率(lv)(lv),并為將(jiang)來使用此類(lei)產(chan)品獲得生物豁免,提供(gong)了(le)令人信服(fu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)數(shu)據(ju)。在銳拓(tuo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)下(xia)一(yi)次本(ben)固體制(zhi)劑分享中,我們將(jiang)接著這次的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分享,展示(shi)使用IVRT來構建IVIVC,敬請(qing)各(ge)位(wei)同(tong)仁關注。

參考原文:《Assessment of“Sameness”and/or Differences between Marketed Creams Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in vitro Release Testing(IVRT)Method》

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實驗儀器:銳拓 RT800 自動取樣透皮擴散系統

 

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