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如何使用鑒別性體外釋放試驗(IVRT)方法評估不同來源制劑的差異

更新時間:2023-02-09      點擊次數:1778
體外釋放試(shi)驗(IVRT)為評價半固體制劑(ji)的(de)藥物釋放提供了一(yi)種有(you)效的(de)方法(fa),在上一(yi)期(qi)我們(men)分(fen)享了基于FDA IVRT測試(shi) 工(gong)業(ye)指南(相關(guan)閱(yue)讀:FDA IVRT測試(shi)工(gong)業(ye)指南翻譯稿)法(fa)規(gui)要求的(de)理(li)解。


為了增進(jin)(jin)對該法規(gui)指南的(de)(de)直觀操作體驗(yan)(yan),銳拓儀器參考Potiwa Purazi等(deng)的(de)(de)《Assessment of “Sameness” and/or Differences between Marketed Creams Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in vitro Release Testing (IVRT) Method》的(de)(de)數(shu)據,并按(an)照FDA的(de)(de)SUPAC-SS指南中的(de)(de)“相(xiang)同性”驗(yan)(yan)收標準對兩種已上市(shi)的(de)(de)非(fei)專利產品進(jin)(jin)行了測試(shi)和評估,以此展示IVRT工具如何用于半固(gu)體制劑體外釋放(fang)研(yan)究及其后續的(de)(de)處方(fang)篩選工作,提供一(yi)個模擬真實(shi)運用場景的(de)(de)操作實(shi)例(li)給廣大(da)研(yan)究同仁參考。

 

1.1.物(wu)料(liao)

1.1.1.化學試劑與參考標準品

氫化可的松(HC)標(biao)準品(pin)

硝酸咪(mi)康唑(MCZ)標(biao)準(zhun)品

硝酸益康(kang)唑(ECZ)標準(zhun)品:內標物

已(yi)上市的(de)氫化可的(de)松(song)霜Emo-Cort 1%:GlaxoSmithKline Inc,用(yong)于性能(neng)驗(yan)證測試(PVT)。

參比(bi)制劑Daktarin®霜(2%):Janssen Pharmaceutica,用(yong)作參考產品(pin),以開發(fa)和(he)驗證IVRT方(fang)法(fa)。三種含有1%、2%和(he)4%MCZ的特制霜配方(fang)也用(yong)于確認IVRT方(fang)法(fa)的靈敏性(xing)、特異性(xing)和(he)選擇性(xing)。

經(jing)批準且已上(shang)市的仿制配(pei)方Dermazole®霜劑(2%):Sandoz公司(si),與(yu)參比制劑進行比較,以證明(ming)該方法用于評估(gu)“相同性”和/或(huo)檢測差異。

經批準且已上市的仿制配方Covarex®霜劑:與參比制劑進行比較(jiao),以證明該方法用(yong)于評估“相同(tong)性(xing)”和(he)/或檢測差異。

1.1.2.HPLC色譜(pu)法

使用液相色譜法進(jin)行測試樣品的含量檢測,用于(yu)分析PVT和IVRT樣品的HPLC系統配備(bei)了Waters Alliance 2695型(xing)分離模(mo)塊,該模(mo)塊包括在線脫氣模(mo)塊、自動取樣器(qi)和光電二(er)極(ji)管陣列(lie)(PDA)檢測器(qi)

Waters®Empower 3軟件用于數據采集和(he)(he)處理。使(shi)用METTLER®AE 163型分析天平對參考標(biao)(biao)準品(pin)和(he)(he)霜進行稱重(zhong)。P100和(he)(he)P1000微量移液(ye)管用于轉移和(he)(he)稀釋標(biao)(biao)準溶液(ye)和(he)(he)樣品(pin)溶液(ye),液(ye)相(xiang)色譜測試(shi)條件見下表:

表(biao)1液相色(se)譜測(ce)試條件

image.png

1.1.3.IVRT 測試系統

使用基(ji)于Franz擴散(san)池原理的透皮系統進行(xing)方法(fa)開發,膜暴露表面(mian)積為1.767 cm²,供(gong)體室和受(shou)體室由選定的合成(cheng)膜隔(ge)開。

1.2.方(fang)法(fa)

1.2.1.HPLC方法驗證

根據(ju)國際協(xie)調委員會(hui)(ICH)關于線性和(he)范圍(wei)、精(jing)密度(du)、重復性、準確(que)度(du)、特異性以及確(que)定(ding)的(de)(de)定(ding)量(liang)限(xian)(LOQ)和(he)檢測限(xian)(LOD)的(de)(de)指(zhi)南(nan),驗證IVRT樣品定(ding)量(liang)的(de)(de)HPLC方(fang)法(fa)。

1.2.2.測試設備的機(ji)械驗證

作為(wei)機械驗證的(de)一部分(fen),評估了VDC的(de)容量和直徑(jing)、接受(shou)介質的(de)溫度(du)、攪拌速度(du)、上樣的(de)樣品體積以及VDC系統(tong)所處的(de)環境條件(jian)。根據(ju)USP<1724>要(yao)求(qiu)對(dui)VDC進行機械參數確認。

驗證(zheng)中需(xu)要計算(suan)單(dan)位(wei)面積采樣(yang)時間釋放量所需(xu)的(de)(de)每個VDC的(de)(de)孔的(de)(de)直徑(jing)和容量分別通(tong)過(guo)測量長(chang)度和重量確定。使用(yong)重量法(fa)評估每個VDC的(de)(de)容量。用(yong)游標卡尺測量孔的(de)(de)直徑(jing)確定膜暴(bao)露(lu)面積。

溫(wen)(wen)度(du)保持在32±1°C,以(yi)模擬皮膚溫(wen)(wen)度(du)并避免擴散系數的變化。在用純化水(shui)填充VDC并平衡30分鐘后(hou),用經過校準的數字溫(wen)(wen)度(du)計測(ce)量六個VDC中的接(jie)收介(jie)質溫(wen)(wen)度(du),確認溫(wen)(wen)度(du)達到預設要求。

使用激(ji)光(guang)轉速表(biao)在500rpm下(xia)評估六個VDC之間的攪拌速度(du)準確性與(yu)均(jun)勻(yun)性

所(suo)有物理(li)參數測(ce)量3次。根據預定(ding)(ding)義(yi)的驗(yan)收(shou)(shou)標(biao)準,計算(suan)平均值(zhi)(x)和變異范圍(V),以確(que)(que)定(ding)(ding)六個VDC的準確(que)(que)性和測(ce)試(shi)池之間(jian)變異性。機(ji)械(xie)驗(yan)證的驗(yan)收(shou)(shou)標(biao)準根據USP通(tong)用<;1724>。

1.2.3.性能測試(PVT)

使用1%氫化可的松(HC)進行PVT測(ce)試(shi),測(ce)試(shi)條(tiao)件(jian)如下:

表2 PVT測試條件

image.png

1.2.4.硝酸咪康唑(MCZ)接收液研究

評估(gu)MCZ在pH 4.5接收(shou)液(50/50 v/v)(乙醇:0.05 M磷酸鹽(yan)緩沖液)中的(de)(de)溶(rong)(rong)解度(du)(du),一(yi)式三(san)份。稱量藥(yao)(yao)物并放入空VDC中,加入接收(shou)液以(yi)獲(huo)得飽和濃(nong)度(du)(du)。將MCZ溶(rong)(rong)液在32±0.5℃下攪拌6小時。然后停(ting)止攪拌,樣(yang)品靜置(zhi)過(guo)夜。提取上清液的(de)(de)等分試(shi)樣(yang),過(guo)濾(lv)、稀釋并分析,以(yi)確定溶(rong)(rong)解的(de)(de)MCZ的(de)(de)濃(nong)度(du)(du)。理想情況下,在整個IVRT過(guo)程中,藥(yao)(yao)物在接受液中的(de)(de)溶(rong)(rong)解度(du)(du)應大于藥(yao)(yao)物最大預期濃(nong)度(du)(du)的(de)(de)10倍。

1.2.5.膜篩選實驗

使(shi)(shi)用各種(zhong)(zhong)合成膜(mo)(mo)進(jin)行膜(mo)(mo)篩選(xuan),例(li)如Magna Nylon、Tuffryn,乙酸纖(xian)維素,纖(xian)維素酯(zhi)和Strat-M。通(tong)過(guo)在(zai)32±1°C下,將(jiang)每個單獨的(de)(de)膜(mo)(mo)浸入含(han)有(you)(you)250µg/mL MCZ的(de)(de)10mL測試(shi)溶(rong)(rong)液(ye)中(zhong),在(zai)pH 4.5接受液(ye)(50/50 v/v)(乙醇:0.05M磷酸鹽緩沖(chong)液(ye)中(zhong),以一式兩份的(de)(de)方式研究(jiu)MCZ在(zai)各種(zhong)(zhong)膜(mo)(mo)上(shang)的(de)(de)結合。平行評(ping)估了(le)(le)一組無膜(mo)(mo)對照(zhao)MCZ溶(rong)(rong)液(ye)。可能存在(zai)因為藥物與(yu)膜(mo)(mo)的(de)(de)結合和/或其在(zai)接收液(ye)中(zhong)的(de)(de)穩定性,為了(le)(le)確定MCZ含(han)量的(de)(de)任何變化,使(shi)(shi)用上(shang)述HPLC方法測定所有(you)(you)測試(shi)溶(rong)(rong)液(ye)的(de)(de)濃度。此外(wai),進(jin)行了(le)(le)IVRT試(shi)驗,以比較(jiao)兩種(zhong)(zhong)膜(mo)(mo)(尼龍膜(mo)(mo)和Tuffryn膜(mo)(mo))的(de)(de)釋放情況。

1.2.6.硝酸咪康唑(MCZ)IVRT方法設計

硝酸咪康(kang)唑(MCZ)設計的測(ce)試條(tiao)件見表3:

表3硝酸咪康(kang)唑(zuo)(MCZ)IVRT方法設定(ding)

image.png

智能真空脫(tuo)氣(qi)儀

 

1.2.7.釋放速率計算

使用Higuchi模型,假設存在完美漏槽(cao)條件且在偽無限劑量下(xia),使用方程(1)確定釋放率。考慮到由于(yu)替換取樣量而導致(zhi)的接(jie)收液稀(xi)釋,并使用方程(1)計(ji)算不同取樣時間下(xia)接(jie)收液中(zhong)MCZ的濃度(du)(Cn)。

式子(zi)中,

Qn:單(dan)位面(mian)積(ji)在時間(n)釋放的量,單(dan)位為(wei)&micro;g/cm²

Cn:不同取樣(yang)時間下接收液(ye)中的藥物(wu)濃度(du)(n),單位:µg/cm3

Vs:樣(yang)品體(ti)積(cm³)

Vc:擴(kuo)散池體(ti)積(ji)(cm²)

Ac:膜暴露面積(cm²)

釋放(fang)速率則為Qn與時間平方(fang)根曲線(xian)的回歸(gui)線(xian)斜率,參見(jian)USP<1724>

1.2.8.IVRT方法驗證

線性、精密(mi)度和重現性

使用參考(kao)產品Daktarin®霜(2%)進行了三次IVRT試驗,在(zai)不同天測試(n=6),以確定線性、精密度和重(zhong)現性。為(wei)了符合(he)Higuchi模型的(de)假設,單(dan)位面積的(de)釋(shi)放量(liang)應(ying)與時間(jian)的(de)平方根呈(cheng)線性關系。

通過(guo)使(shi)用方程(cheng)(2),從獲得的(de)18個釋(shi)放率(lv)中(zhong)估算實驗內和實驗間的(de)變(bian)異性(xing)來(lai)確(que)定精密(mi)度和重現(xian)性(xing)

式(shi)子中,µ=估計平均釋放速率(lv)

σ1:實(shi)驗間標準偏差

σ2:實驗(yan)中標(biao)準偏差

靈敏度、特異性(xing)和(he)選擇性(xing)

IVRT方法(fa)的(de)靈敏(min)度(du)、特(te)(te)異(yi)性(xing)和(he)選擇性(xing),在VDC(n=6)的(de)三次IVRT試驗中(zhong)進行了評估,每個VDC使用含有1%、2%和(he)4%MCZ的(de)霜,這些霜是特(te)(te)別配制和(he)臨時制備的(de)。通過(guo)測定釋放(fang)速(su)(su)率(lv)隨MCZ濃度(du)的(de)變化,驗證IVRT方法(fa)的(de)靈敏(min)度(du),并通過(guo)評估釋放(fang)速(su)(su)率(lv)與測試產品中(zhong)MCZ濃度(du)的(de)比例來表征特(te)(te)異(yi)性(xing)。以(yi)(yi)釋放(fang)速(su)(su)率(lv)為因變量,以(yi)(yi)MCZ濃度(du)為預測變量的(de)線(xian)性(xing)回歸模型用于估計確定相(xiang)關系數(R²)。

為了測試IVRT方(fang)法是否有(you)(you)選(xuan)擇性,以準確(que)辨別產品(pin)(pin)性能差異,使用USP<1724>章節中(zhong)描述的(de)統(tong)計方(fang)法,將含有(you)(you)2%MCZ的(de)霜(shuang)與具(ju)有(you)(you)較(jiao)高和較(jiao)低MCZ濃度的(de)測試產品(pin)(pin)進行比(bi)較(jiao)。此外,IVRT方(fang)法準確(que)證明“相同(tong)性”的(de)能力,通過Daktarin®霜(shuang)(2%)與自身(shen)的(de)兩(liang)兩(liang)比(bi)較(jiao)進行測試。

耐用性

分別在30°C和(he)34°C下評(ping)估了該方法在標稱溫度(du)(即(ji)32°C)下對(dui)微小波動(dong)(±2°C)的耐用(yong)性(xing)。

劑量消耗

為了確保IVRT實驗期間沒(mei)有過(guo)量(liang)的劑量(liang)消(xiao)(xiao)耗(hao),能夠使用線性、精(jing)密(mi)度和(he)重現性測試的結(jie)果,應計(ji)算(suan)產品的劑量(liang)消(xiao)(xiao)耗(hao),確保為偽(wei)無限劑量(liang),偽(wei)無限劑量(liang)以回收率(lv)Recovery表(biao)示(shi),使用方程(3)計(ji)算(suan)回收率(lv)。

回收率Recovery=最(zui)后一(yi)個時間點接(jie)受液中(zhong)MCZ的(de)累積(ji)量/產品強度&times;施加劑量(3)

1.2.9.評估含有2%MCZ的(de)霜(shuang)之間的(de)&ldquo;相似性(xing)”/差異

比(bi)較IVRT研究按照FDA的(de)SUPAC-SS指南(nan)(nan)進行(xing)(xing)。測(ce)試(shi)產品,即兩種經批準和(he)上市(shi)的(de)仿制配方(fang),Dermazole®霜(2%)和(he)Covarex®霜(2%),與(yu)參考產品Daktarin®霜(2%)進行(xing)(xing)了(le)比(bi)較。根據SUPAC-SS指南(nan)(nan),將(jiang)VDC隨機分(fen)配給(gei)測(ce)試(shi)(T)和(he)參考(R)產品。將(jiang)從R和(he)T釋放(fang)的(de)藥物(wu)的(de)單個累(lei)積量與(yu)時間(jian)的(de)平方(fang)根作圖。使(shi)用非參數(shu)統計(ji)(ji)(ji)方(fang)法Mann-Whitney U檢驗來計(ji)(ji)(ji)算R和(he)T之間(jian)斜率(lv)比(bi)率(lv)的(de)90%置信區間(jian)(CI)。由于IVRT實驗期間(jian)預(yu)計(ji)(ji)(ji)會(hui)出現一些異常值(zhi)(例(li)如,由于氣(qi)泡形(xing)成(cheng)),因此(ci)使(shi)用了(le)能消除該影響的(de)Mann-Whitney U檢驗。

1.2.10.IVRT方法應用

使用兩種(zhong)不(bu)同(tong)濃度(du)(0.5%和1%)的MCZ霜,通(tong)過用含(han)水霜稀(xi)釋Daktarin®霜(2%)來研究IVRT方法檢測制劑差異的能力(li)。將這些(xie)稀(xi)釋產品(pin)與(yu)市(shi)售Daktarin®霜(2%)產品(pin)進行(xing)比(bi)較(jiao)。

 

2.1.HPLC方法驗證

HPLC方法的驗證參數(shu)符(fu)合ICH指南規(gui)定(ding)(ding)的預定(ding)(ding)義(yi)驗收標準,HPLC方法驗證的結果見表4:

表4 HPLC方法驗證結果

image.png

機械性能驗證

VDC的(de)機械性能符合(he)USP 1724中(zhong)對于機械性能的(de)要求(qiu)。

 

2.2.性能確認測試(PVT)

PVT實(shi)驗(yan)符(fu)合預定義的驗(yan)收標(biao)準(zhun),結果如表5所(suo)示。所(suo)得數據證實(shi)了IVRT系統的適用性和重現(xian)性。

表5 PVT數(shu)據

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2.3.硝(xiao)酸咪(mi)康唑(MCZ)接收液(ye)研究

在(zai)對緩沖(chong)液的不(bu)同pH和摩爾濃(nong)度(du)進行(xing)初(chu)步實(shi)驗(yan)后(hou),選擇(ze)了(le)50%乙醇和50%0.05M磷酸鹽(yan)緩沖(chong)液(pH 4.5)作為IVRT的接收(shou)液,因為MCZ在(zai)該組合物(wu)中(zhong)(zhong)高度(du)可溶。MCZ在(zai)接受液中(zhong)(zhong)的溶解(jie)度(du)為3671µg/mL(±60.24),比方法(fa)驗(yan)證實(shi)驗(yan)期(qi)間獲得的樣品中(zhong)(zhong)的最高測量濃(nong)度(du)(150µg/mL)高10倍以(yi)上(shang),確保滿足漏槽條件。

2.4.濾膜(mo)篩(shai)選(xuan)實驗

尼(ni)龍、醋酸(suan)纖(xian)維素(su)和Tuffryn膜的平均回收率分(fen)別為(wei)98.40%、95.10%和98.45%,表(biao)明其與MCZ結(jie)合可(ke)忽略不計(ji)。因(yin)此,膜不太可(ke)能作(zuo)為(wei)MCZ的限速屏障(zhang)。相反(fan),Strat-M和纖(xian)維素(su)酯(zhi)膜顯示出低的MCZ回收率,不符合±10%的可(ke)接受范圍。

實驗6小時后,使用(yong)尼龍和(he)Tuffryn膜(mo)(mo)對Daktarin霜(2%)中MCZ的(de)體外(wai)釋(shi)放進行比較,結果顯示釋(shi)放率(lv)分別為86.64µg/cm²/min½和(he)76.68µg/cm²/min½。綜合考慮釋(shi)放率(lv)、可(ke)用(yong)性(xing)和(he)經濟性(xing),選(xuan)擇了(le)成本較低(di)的(de)尼龍膜(mo)(mo)作(zuo)為濾膜(mo)(mo)。

2.5.IVRT方法驗(yan)證

線性(xing)、精密度和重現性(xing)

當R2>0.9時(shi),確認線性。根(gen)據(ju)SUPAC-SS指南,使用線性回歸計算(suan)3次試驗(n=6)的18個釋(shi)放率。所有(you)釋(shi)放速(su)率均顯示單位(wei)面(mian)積釋(shi)放到接(jie)收液中(zhong)的藥物量(µg/cm2)與時(shi)間平(ping)方根(gen)之間的線性關(guan)系(R2>0.99)。

變(bian)異性參數(shu)等于σ1=36.14,σ2=27.56,µ=57.86µg/cm²/min½,導致(zhi)實(shi)驗間變(bian)異性的變(bian)異系(xi)數(shu)為10.39%,實(shi)驗內變(bian)異系(xi)數(shu)為9.07%。CV<15%證實(shi)了可(ke)接受的精密度和(he)重現(xian)性。

靈(ling)敏度(du)

平均(jun)釋放(fang)率(lv)隨MCZ濃度的(de)增(zeng)加(jia)而增(zeng)加(jia):對于(yu)(yu)含(han)(han)有1%、2%和4%MCZ的(de)霜(shuang),平均(jun)釋放(fang)率(lv)分別為14.56µg/cm²/min½(±4.84)、39.92µg/cm²/min½(±6.00)和73.55µg/cm2/min&frac12;(±3.78)。則認為該方法(fa)是靈敏(min)的(de),因為含(han)(han)有1%MCZ的(de)霜(shuang)產生的(de)平均(jun)釋放(fang)率(lv)顯(xian)著低于(yu)(yu)含(han)(han)有2%MCZ的(de)霜(shuang),而含(han)(han)有4%MCZ的(de)霜(shuang)產生的(de)平均(jun)釋藥率(lv)最高。

特異性

觀察到MCZ濃度與(yu)釋放速率(lv)(lv)之間的(de)(de)線(xian)性(xing)關系(R2=0.9935)(圖1)。因為(wei)測試產品的(de)(de)平均釋放率(lv)(lv)與(yu)MCZ濃度成比例增加,證實了IVRT方法的(de)(de)特異性(xing)。

選擇(ze)性

2%MCZ霜與1%和4%MCZ霜的配對比較,表明改方法能夠準確識別&ldquo;不同”的產(chan)品,而參考產(chan)品與自身的比較則證(zheng)實了“相同性”的確定(表6)。(下表改為表7)

表6 MCZ乳膏的配對比較

image.png

耐用性

使用不同(tong)溫度(du)(即(ji)30°C和34°C)進行IVRT試(shi)驗的(de)平(ping)均釋(shi)放率(lv)分(fen)別(bie)為55.14µg/cm²/min½(±8.15)和72.53µg/cm²/min½(±9.00)。平(ping)均釋(shi)放率(lv)與在標稱溫度(du)(32°C)下進行的(de)IVRT試(shi)驗(即(ji)59.30µg/cm²/min½(±7.27))得出的(de)平(ping)均釋(shi)放率(lv)之間的(de)偏差沒(mei)有超(chao)過(guo)15%,因(yin)此,證實(shi)(shi)了開發的(de)IVRT方法對(dui)實(shi)(shi)驗過(guo)程中溫度(du)微(wei)小波動的(de)耐用性。

劑量消(xiao)耗

為測試線性度、精(jing)密(mi)度和(he)重現性而進行的(de)IVRT試驗(yan)中觀察到的(de)回(hui)收(shou)率分別為<30%,即(ji)27.11%(±2.00)、28.20%(±2.41)和(he)29.75%(±3.26),這表明(ming)在既定的(de)實驗(yan)條件下不可(ke)能(neng)出現任何劑量耗(hao)盡,滿(man)足偽無限(xian)劑量要求。

2.6.評估含有2%MCZ的霜之間的“相似性”/差異

圖2和(he)(he)表7分別顯(xian)示了參(can)考產品(pin)Daktarin霜(2%)與兩種經批準和(he)(he)上(shang)市的(de)仿制制劑Dermazole®霜(2%)和(he)(he)Covarex®霜的(de)釋放曲線和(he)(he)成(cheng)對比較。

 

表7 參(can)考產品與仿(fang)制(zhi)制(zhi)劑的配對比較

image.png

與參考(kao)產(chan)品Daktarin霜(shuang)(shuang)(shuang)(2%)相(xiang)(xiang)比,Dermazole®霜(shuang)(shuang)(shuang)的(de)90%置信限(xian)(2%)落在SUPAC-SS驗收標(biao)準(75–133.33%)的(de)范圍(wei)內,確認了(le)兩種霜(shuang)(shuang)(shuang)之(zhi)間的(de)“相(xiang)(xiang)同(tong)性(xing)”,而與參考(kao)產(chan)品Daktarin軟膏(2%)以及Dermazole®霜(shuang)(shuang)(shuang)相(xiang)(xiang)比,Covarex®霜(shuang)(shuang)(shuang)完全超出了(le)可(ke)接受范圍(wei),表明這些霜(shuang)(shuang)(shuang)不具有藥(yao)物等效(xiao)性(xing)。

局(ju)部劑(ji)(ji)型性(xing)(xing)能(neng)標(biao)準的(de)(de)差(cha)異(yi),可以(yi)通過(guo)考慮Q1、Q2和(he)Q3來(lai)解釋(shi),Q1、Q2和(he)Q3分(fen)別指(zhi)定性(xing)(xing)和(he)定量數值(zhi)以(yi)及劑(ji)(ji)型微觀(guan)結構。使(shi)用Covarex®霜(shuang)觀(guan)察到的(de)(de)藥物釋(shi)放曲線的(de)(de)差(cha)異(yi)可能(neng)是由(you)于賦形劑(ji)(ji)的(de)(de)差(cha)異(yi)(Q1/Q2)。Covarex®霜(shuang)含(han)有(you)咪唑烷基(ji)脲(0.2%)、尼泊金甲(jia)酯(0.15%)和(he)尼泊金丙酯鈉(na)(0.15%),而Daktarin®和(he)Dermazole®霜(shuang)含(han)有(you)苯(ben)甲(jia)酸(suan)(0.2%)。輔料的(de)(de)這些(xie)差(cha)異(yi)可能(neng)會(hui)改變(bian)藥物制劑(ji)(ji)的(de)(de)物理化學性(xing)(xing)質(zhi)、皮(pi)膚滲透(tou)性(xing)(xing)、溶解度和(he)熱力學活(huo)性(xing)(xing)以(yi)及制劑(ji)(ji)的(de)(de)Q3屬性(xing)(xing)。

由于制備方(fang)法的(de)不同,檢測配方(fang)差異的(de)研(yan)究結(jie)果如圖3所示

Daktarin®霜中MCZ的釋放率(2%)明顯高于1%和0.5%MCZ霜(圖3)。這可能是由于Q3的差異,即與物質的微觀結構和排列的差異,以及Q1/Q2的差異有關,圖3所示的釋放曲線表明,IVRT系統可以區分使用不同規格,不同制劑工藝的制劑。

根據美國食品和藥物管理局阿昔洛韋軟膏和霜指南草案、SUPAC-SS非無菌半固體劑型指南和USP通用章節的建議,對已批準和上市的外用MCZ霜進行體外評價。一種仿制霜Dermazole®霜(2%)與參考產品Daktarin®霜(2%)表現出“相同”,而另一種仿制軟膏Covarex®霜(%),其MCZ釋放率不在75–133.33%的接受標準范圍內,則認為不具有體外等效性。兩種仿制霜之間的比較,表明它們在體外并不等同。

總之,開發良好的(de)(de)(de)(de)(de)IVRT方(fang)(fang)法(fa),能夠準確區(qu)分不同規格產品的(de)(de)(de)(de)(de)體外(wai)(wai)釋放(fang)率(lv),這(zhe)可(ke)以反映產品性能的(de)(de)(de)(de)(de)相似性和/或(huo)差異。此(ci)外(wai)(wai),結(jie)(jie)果表(biao)明,IVRT方(fang)(fang)法(fa)還具(ju)有檢測配(pei)方(fang)(fang)變化的(de)(de)(de)(de)(de)能力(li),這(zhe)可(ke)能是由于(yu)Q1/Q2/Q3不同所造成的(de)(de)(de)(de)(de)。經驗證的(de)(de)(de)(de)(de)IVRT系(xi)統(tong)提供了證據(ju),方(fang)(fang)法(fa)能夠準確評估仿(fang)制的(de)(de)(de)(de)(de)配(pei)方(fang)(fang)外(wai)(wai)用霜產品中MCZ的(de)(de)(de)(de)(de)釋放(fang)。結(jie)(jie)果證實了IVRT方(fang)(fang)法(fa)適用于(yu)以可(ke)靠和可(ke)重復的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)式,測量局部皮(pi)膚(fu)霜中MCZ的(de)(de)(de)(de)(de)釋放(fang)率(lv),并為(wei)將(jiang)來使(shi)用此(ci)類產品獲得(de)生(sheng)物豁(huo)免(mian),提供了令人(ren)信服的(de)(de)(de)(de)(de)數據(ju)。在銳(rui)拓的(de)(de)(de)(de)(de)下一(yi)次本固(gu)體制劑分享中,我們將(jiang)接(jie)著這(zhe)次的(de)(de)(de)(de)(de)分享,展(zhan)示使(shi)用IVRT來構建IVIVC,敬(jing)請各位同仁關注。

參考原(yuan)文:《Assessment of“Sameness”and/or Differences between Marketed Creams Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in vitro Release Testing(IVRT)Method》

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實驗系統

Experimental System

 

實驗儀器:銳拓 RT800 自動取樣透皮擴散系統

 

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