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如何進行溶出方法的偏差調查

更新時間:2023-01-11      點擊次數:1845

溶(rong)出(chu)(chu)(chu)度是幾(ji)乎所有固體口服(fu)劑型的關鍵(jian)產(chan)品性(xing)(xing)能(neng)測試和質量(liang)規范。溶(rong)出(chu)(chu)(chu)方法開(kai)(kai)發最初側重于(yu)確(que)定和可區分潛在(zai)產(chan)品關鍵(jian)材(cai)料屬性(xing)(xing)(CMA)和關鍵(jian)工藝參數(CPP)差異(yi)(yi)(yi)的條件,理想地(di)將體外溶(rong)出(chu)(chu)(chu)與體內藥物產(chan)品性(xing)(xing)能(neng)聯(lian)系起(qi)來。然而,隨著一(yi)種溶(rong)出(chu)(chu)(chu)方法從開(kai)(kai)發階(jie)(jie)段進入更(geng)常(chang)規的使用階(jie)(jie)段,因為使用過程中的變異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)來源增加,可能(neng)出(chu)(chu)(chu)現更(geng)多異(yi)(yi)(yi)常(chang)結果(OOS)而導致需要對(dui)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)方法進行調查(cha)的情(qing)況。

通常導致溶出方法需(xu)要被調查的場景包括:

  • 不合規(gui)格結果(OOS)

  • 趨勢外結果(guo)(OOT)

  • 結果可變性增加

  • 進展到(dao)第2或3階段測試

  • 溶(rong)媒準備過程中的觀察到問題(ti)

  • 溶出過程(cheng)中觀察到異常

  • 實(shi)驗室或溶出設備之(zhi)間方法轉移過程(cheng)中的不可(ke)比性

  • 引入自動化溶出裝置


本綜(zong)述參考(kao)James Mann等的《Dissolution Method Troubleshooting: An Industry Perspective》內容,對溶出(chu)方(fang)法(fa)調查和(he)異常(chang)處理(li)的經(jing)驗教訓(xun)和(he)最(zui)佳實踐進(jin)行了總結。此(ci)外,還提供了真實的行業案(an)例研究,以舉(ju)例說明導致溶出(chu)測試方(fang)法(fa)異常(chang)的各種異常(chang)成因,并為各位研究溶出(chu)的同仁帶來偏差(cha)調查與溶出(chu)度實驗管理(li)的啟(qi)迪。

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溶出的偏差(cha)調查

溶出(chu)(chu)實(shi)驗可(ke)被(bei)(bei)視(shi)為(wei)三種不同的活動(dong)的總和:獲取(qu)分(fen)析用樣品的程序、樣品的分(fen)析和化(hua)學(xue)分(fen)析溶出(chu)(chu)結果的計算(suan)。我們建議實(shi)驗室的調查工作(zuo)常(chang)(chang)常(chang)(chang)使用魚骨(gu)圖(圖1)來展開。它是一個因果系統的可(ke)視(shi)化(hua)表(biao)示,可(ke)以幫助分(fen)析問題的根本(ben)原因,并廣泛用于制藥行業的各種應用。它允許對(dui)所有可(ke)能被(bei)(bei)忽視(shi)的潛在原因進行頭腦風(feng)暴(bao)。用于溶出(chu)(chu)調查的魚骨(gu)分(fen)為(wei)六個重點領(ling)域:設(she)備(bei)、方法(fa)、物料、計算(suan)、人員和環境(jing)。這(zhe)些(xie)領(ling)域中的每(mei)一個都是在溶出(chu)(chu)方法(fa)偏差調查的背景下進行小組討論的。

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1. 物料

在任何溶出方法調查中要考(kao)慮的(de)物(wu)料主要分(fen)為三類:用于(yu)制備溶出介質(zhi)的(de)成分(fen)、標準品和測試的(de)藥物(wu)產品。

1.1 溶(rong)出介質的(de)制(zhi)備(bei)

對于溶(rong)出介(jie)質(zhi),簡(jian)單檢查試(shi)(shi)劑重量以及是(shi)否使用了正(zheng)確等(deng)級的(de)(de)試(shi)(shi)劑是(shi)一(yi)(yi)個(ge)很好的(de)(de)起(qi)點(dian)。觀(guan)察到的(de)(de)常見錯誤包括(kuo)未正(zheng)確理解磷酸鹽(yan)(yan)等(deng)水合(he)鹽(yan)(yan)。例如(ru)(ru),使用二水合(he)物(wu)而不是(shi)一(yi)(yi)水合(he)物(wu)或無水鹽(yan)(yan),這(zhe)會對緩(huan)沖(chong)液(ye)(ye)濃度(du)產(chan)生后續影響。無水鹽(yan)(yan)如(ru)(ru)果儲存不當,可(ke)能會與(yu)水結(jie)合(he),這(zhe)可(ke)能會導致稱量制備(bei)合(he)適緩(huan)沖(chong)液(ye)(ye)濃度(du)所(suo)需(xu)的(de)(de)正(zheng)確鹽(yan)(yan)質(zhi)量的(de)(de)問題。

此外,一元(yuan)鹽和二(er)元(yuan)鹽可(ke)以以與(yu)通(tong)常不同的(de)(de)方式混合(he)并(bing)(bing)調節至正確的(de)(de)pH,這與(yu)使用正確的(de)(de)鹽相(xiang)比,會(hui)產生不同的(de)(de)介(jie)質總組成。通(tong)過(guo)確保記錄物料添加的(de)(de)明確順序和調整(zheng)前的(de)(de)預期(qi)(qi)pH值,以及與(yu)預期(qi)(qi)pH值的(de)(de)任何差異,分析師可(ke)以暫停并(bing)(bing)檢查pH值超(chao)出預期(qi)(qi)值的(de)(de)原因(yin),從而避免(mian)這種(zhong)情況。

對于(yu)大部分溶(rong)出(chu)介(jie)質的制(zhi)備,必須確(que)保其(qi)充分混(hun)合(he),這在從(cong)(cong)濃縮(suo)物中稀(xi)釋(shi)以(yi)確(que)保在等分之前形成均勻(yun)的溶(rong)液時(shi)尤為重要。例如,案例研究2表明,對于(yu)緩沖系統(tong)中50L或(huo)更大的介(jie)質體積,需(xu)要1min/L或(huo)更長的混(hun)合(he)時(shi)間。此外,如果使用pH值作為大型容器混(hun)合(he)的確(que)認,則應從(cong)(cong)不同深度的多個(ge)點取樣。

標(biao)準做法(fa)還應確保所有試劑均(jun)已正確儲(chu)存(cun),且在(zai)保質期內。還應考慮緩沖(chong)液(ye)(ye)的(de)污(wu)染,無(wu)論是(shi)來自使用(yong)未充分沖(chong)洗的(de)相同設備(bei)的(de)先前(qian)溶出(chu)介質,還是(shi)來自微(wei)生(sheng)物污(wu)染。后者的(de)一(yi)個例子是(shi)儲(chu)存(cun)在(zai)水(shui)溶液(ye)(ye)中的(de)氦噴(pen)射(she)玻(bo)璃(li)料內的(de)微(wei)生(sheng)物生(sheng)長,通過確保氦氣噴(pen)射(she)玻(bo)璃(li)料在(zai)使用(yong)之間(jian)儲(chu)存(cun)在(zai)甲醇 : 水(shui)(50:50)中,解決了這(zhe)個問題。

第一個案例研究說明了在使用溶出介質濃縮液時,不正確的介質制備和人為錯誤的綜合影響。第二個案例研究說明了大量溶出介質不全部混(hun)合的影響(xiang),以及驗(yan)證溶出介(jie)質制(zhi)備質量的pH測量的局限性(xing)。

案例1:從濃縮液中制備溶出介(jie)質

在(zai)(zai)500mL pH 5.5的(de)(de)(de)乙酸鹽緩沖(chong)液(ye)中,使(shi)用槳法以75rpm進行片劑制劑的(de)(de)(de)溶出試驗。為方便(bian)起見,制備(bei)了(le)10倍的(de)(de)(de)緩沖(chong)液(ye)濃(nong)縮(suo)液(ye),并在(zai)(zai)每次分析之前使(shi)用溶媒制備(bei)系統用水簡(jian)單(dan)稀(xi)釋至最終緩沖(chong)液(ye)濃(nong)度。圖2顯(xian)示了(le)遵循該(gai)程序的(de)(de)(de)開發(fa)(fa)批次的(de)(de)(de)溶出曲(qu)線,顯(xian)示了(le)快(kuai)速且穩定的(de)(de)(de)釋放。在(zai)(zai)第(di)一次臨床批量發(fa)(fa)布期間,應用上(shang)述方法時(shi)觀察(cha)到(dao)虛線曲(qu)線,導致OOS結果(guo)。

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在調查(cha)過程中,確定pH 5.5的(de)最終1x乙酸鹽緩沖液再(zai)次(ci)稀(xi)釋1:10,假設其仍然是10倍(bei)濃(nong)縮液。因(yin)(yin)此(ci),以低(di)10倍(bei)的(de)濃(nong)度制備溶出緩沖液。用正確制備的(de)緩沖液重復溶出分(fen)(fen)析。如圖2所示,臨床批(pi)次(ci)的(de)溶出符合第(di)2階段的(de)溶出接(jie)受標準(30分(fen)(fen)鐘時Q=80%)。開發批(pi)次(ci)和(he)第(di)一批(pi)臨床批(pi)次(ci)之(zhi)間的(de)差(cha)異(yi)歸(gui)因(yin)(yin)于(yu)顆粒(li)粒(li)度分(fen)(fen)布的(de)差(cha)異(yi),這(zhe)在隨后的(de)研究(jiu)中進行了分(fen)(fen)析。

一(yi)般(ban)來說,緩沖濃縮液的(de)使用增加了可變性的(de)來源;然而,這(zhe)一(yi)過程(cheng)的(de)時(shi)間和(he)資源效益被認(ren)為(wei)是對(dui)這(zhe)一(yi)潛在錯誤的(de)補償。此外,精(jing)心(xin)設計的(de)控制措施(shi),如審計跟(gen)蹤和(he)文(wen)件檢查,即使在早期開發階段,也能確保(bao)過程(cheng)和(he)產品質量。

案例(li)研究2:固體(ti)試劑制備緩沖(chong)液

膠(jiao)囊(nang)制(zhi)(zhi)劑的(de)(de)(de)(de)溶出試(shi)(shi)驗(yan)(yan)使用槳法以75rpm在(zai)(zai)900mL pH 5.5的(de)(de)(de)(de)檸檬酸鹽(yan)(yan)磷(lin)酸鹽(yan)(yan)緩沖液中(zhong)進行(xing)。為(wei)(wei)方便起見,通(tong)過將固體鹽(yan)(yan)溶出在(zai)(zai)制(zhi)(zhi)備(bei)容器中(zhong)的(de)(de)(de)(de)水(shui)中(zhong)并(bing)攪(jiao)拌直至(zhi)預期全(quan)部溶出來制(zhi)(zhi)備(bei)大量(liang)緩沖液。進行(xing)pH測(ce)(ce)量(liang)以驗(yan)(yan)證緩沖液制(zhi)(zhi)備(bei)是否正(zheng)確。使用這種(zhong)溶出方法通(tong)常可(ke)以觀察(cha)到快速和(he)穩健的(de)(de)(de)(de)分布。然(ran)而,在(zai)(zai)初(chu)始穩定性(xing)期間(jian),一個時(shi)間(jian)點的(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)試(shi)(shi)顯(xian)示出異(yi)常高的(de)(de)(de)(de)變異(yi)性(xing),多(duo)(duo)個OOS結果。這是在(zai)(zai)多(duo)(duo)個膠(jiao)囊(nang)強度(du)、批(pi)次(ci)(ci)和(he)儲存條件下觀察(cha)到的(de)(de)(de)(de)。對溶出數據(ju)的(de)(de)(de)(de)系統(tong)研究揭示了(le)特(te)定批(pi)次(ci)(ci)制(zhi)(zhi)備(bei)的(de)(de)(de)(de)溶出介(jie)質中(zhong)溶出行(xing)為(wei)(wei)隨時(shi)間(jian)變化的(de)(de)(de)(de)趨(qu)勢。圖(tu)3顯(xian)示了(le)不同(tong)測(ce)(ce)試(shi)(shi)批(pi)次(ci)(ci)在(zai)(zai)45分鐘時(shi)的(de)(de)(de)(de)藥物釋放百(bai)分比(bi)(六次(ci)(ci)重復的(de)(de)(de)(de)平均值),作為(wei)(wei)測(ce)(ce)試(shi)(shi)順序的(de)(de)(de)(de)函數繪制(zhi)(zhi)。每(mei)個垂直網格線代表一個測(ce)(ce)試(shi)(shi)日,并(bing)指(zhi)示單(dan)獨的(de)(de)(de)(de)介(jie)質準備(bei)。

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進(jin)一(yi)步的(de)(de)(de)研(yan)究揭示了(le)150L的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質(zhi)制備,攪(jiao)拌78分(fen)鐘。雖(sui)然攪(jiao)拌時間和(he)溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質(zhi)體積(ji)本身(shen)都不(bu)是非典型的(de)(de)(de),但較短的(de)(de)(de)混合時間和(he)較大混合溶(rong)媒體積(ji)的(de)(de)(de)組合導致(zhi)了(le)一(yi)種假設,即(ji)混合不(bu)充分(fen),且溶(rong)媒成分(fen)在其(qi)使用中(zhong)不(bu)一(yi)致(zhi)。為了(le)驗(yan)證這一(yi)假設,收集了(le)這批溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質(zhi)中(zhong)收集的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)樣品(pin),并測(ce)試了(le)pH、電(dian)導率、滲透壓(ya)和(he)鈉、檸檬酸鹽和(he)磷酸鹽的(de)(de)(de)離(li)子濃(nong)度(du)。

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圖4顯(xian)示(shi)了(le)45分(fen)(fen)鐘(zhong)時的(de)(de)(de)(de)溶(rong)出情況以及作為測試順序函數的(de)(de)(de)(de)介(jie)(jie)質(zhi)pH值(zhi)和電(dian)(dian)導(dao)率(lv)(lv)。綠色帶表示(shi)正(zheng)確(que)制備的(de)(de)(de)(de)介(jie)(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)pH值(zhi)和電(dian)(dian)導(dao)率(lv)(lv)的(de)(de)(de)(de)預(yu)(yu)期范圍。溶(rong)出性能與所用(yong)等分(fen)(fen)溶(rong)媒(mei)的(de)(de)(de)(de)pH值(zhi)直接相關。盡管所用(yong)介(jie)(jie)質(zhi)前半部分(fen)(fen)的(de)(de)(de)(de)pH值(zhi)符合規范(導(dao)致(zhi)如預(yu)(yu)期的(de)(de)(de)(de)溶(rong)出),但除使用(yong)中點附近的(de)(de)(de)(de)一小部分(fen)(fen)介(jie)(jie)質(zhi)外(wai),所有(you)介(jie)(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)電(dian)(dian)導(dao)率(lv)(lv)都(dou)在(zai)正(zheng)確(que)范圍之外(wai)。測量的(de)(de)(de)(de)滲(shen)透壓摩(mo)爾濃度(du)和離(li)子濃度(du)與電(dian)(dian)導(dao)率(lv)(lv)的(de)(de)(de)(de)趨勢相似,盡管有(you)一些偏差(cha)。實際上,沒有(you)一份溶(rong)出介(jie)(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)成(cheng)分(fen)(fen)正(zheng)確(que)。對該裝置(zhi)的(de)(de)(de)(de)大(da)(da)批(pi)溶(rong)媒(mei)制備的(de)(de)(de)(de)溶(rong)媒(mei)體積和混合時間的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)析(xi)導(dao)致(zhi)需要(yao)1min/L或更長的(de)(de)(de)(de)混合時間,以確(que)保(bao)50L或更大(da)(da)體積的(de)(de)(de)(de)溶(rong)媒(mei)充分(fen)(fen)混合。

本(ben)案例(li)研究表明,pH值測量(liang)不是(shi)正確(que)的(de)(de)(de)溶(rong)媒制備(bei)或(huo)混合(he)程度(du)的(de)(de)(de)充(chong)分指標(biao)。如果未使用其(qi)他度(du)量(liang)(例(li)如電(dian)導率(lv)),則如果要使用pH值確(que)認混合(he),則應從大型(xing)容(rong)器(qi)不同深度(du)的(de)(de)(de)多個點取(qu)樣。這也說(shuo)明了保存(cun)樣本(ben)解決(jue)方案的(de)(de)(de)好處,直到(dao)所(suo)有數(shu)據都得到(dao)分析、趨勢(shi)化,所(suo)有所(suo)需(xu)的(de)(de)(de)調查都完成。

1.2 表面(mian)活性劑

如果化(hua)合物(wu)表(biao)(biao)(biao)現(xian)出(chu)(chu)較差的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)度,則表(biao)(biao)(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)通常是用于(yu)實現(xian)漏槽條(tiao)件的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)介質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)分(fen)。十二烷(wan)基硫酸鈉(SLS)是一種(zhong)常用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji),盡(jin)管它可(ke)能是溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)缺陷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)來源,如在鉀離子存在下沉淀。不同等級(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)SLS質量(liang)可(ke)能會在溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)試驗的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)析(xi)完成(cheng)過(guo)程中因(yin)雜質引(yin)起(qi)干(gan)擾,并可(ke)能影響介質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)增溶(rong)(rong)(rong)能力。接下來的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩個案例研究(jiu)(jiu)證明(ming)了表(biao)(biao)(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)對溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)潛在非預(yu)期影響,例如表(biao)(biao)(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)由(you)于(yu)活(huo)性(xing)物(wu)質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在而導(dao)致樣品降解(案例研究(jiu)(jiu)3)以及表(biao)(biao)(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)與(yu)藥物(wu)物(wu)質結(jie)合,阻(zu)礙溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(案例研究(jiu)(jiu)4)。

案例研究(jiu)3:表(biao)面活性(xing)劑引起的(de)降解

藥(yao)(yao)(yao)物(wu)在(zai)(zai)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)中(zhong)的(de)(de)化學穩(wen)定性是方(fang)(fang)法開發過程中(zhong)需要考慮(lv)(lv)的(de)(de)重(zhong)要因素(su)。如果藥(yao)(yao)(yao)物(wu)在(zai)(zai)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)中(zhong)降解(jie)(jie),溶(rong)出(chu)(chu)(chu)試驗期(qi)間檢測到的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)量可(ke)能(neng)比實際(ji)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)量低得多。由(you)于在(zai)(zai)特定pH條件(jian)下的(de)(de)化學不穩(wen)定性,經常觀察到藥(yao)(yao)(yao)物(wu)降解(jie)(jie),在(zai)(zai)開發方(fang)(fang)法時,應(ying)在(zai)(zai)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)選(xuan)擇過程中(zhong)考慮(lv)(lv)到這一點(dian)。在(zai)(zai)某些情況下,溶(rong)出(chu)(chu)(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)中(zhong)的(de)(de)雜質(zhi)(zhi)(可(ke)由(you)表面活(huo)性劑引入)可(ke)加速活(huo)性藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)降解(jie)(jie)。

在(zai)本案(an)例研究中,配制成速釋薄膜包衣片劑的化合(he)物(wu)X表現出氧化降解,在(zai)某(mou)些情況下(xia),在(zai)溶出試(shi)驗的后期時間點(dian)導致溶出量明顯減少(shao)(圖5)。

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即使在(zai)不太異常(chang)的情況下,降解不會導致溶(rong)出(chu)時間點的明顯趨勢(shi),溶(rong)出(chu)樣品(pin)(pin)溶(rong)液(ye)的評估(gu)也(ye)發現(xian)(xian)溶(rong)液(ye)穩定性(xing)非常(chang)有限,不到24小時。對降解途徑的進一步研究發現(xian)(xian),在(zai)樣品(pin)(pin)溶(rong)液(ye)中(zhong)生成(cheng)了兩種(zhong)已知的氧(yang)化降解產(chan)(chan)物(wu)(wu),通過(guo)高效(xiao)液(ye)相色譜(HPLC)進行(xing)了定量,這兩種(zhong)產(chan)(chan)物(wu)(wu)都是在(zai)活性(xing)藥物(wu)(wu)成(cheng)分(fen)(API)的過(guo)氧(yang)化物(wu)(wu)脅迫(po)下形(xing)成(cheng)的。

這導致了一(yi)種(zhong)假設,即這種(zhong)降解是由(you)于(yu)Fenton型與聚山梨醇酯80(其作(zuo)為溶(rong)出介質(zhi)中(zhong)的(de)(de)表面活性劑(ji))中(zhong)存在的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)氧(yang)化(hua)(hua)物(wu)(wu)的(de)(de)反(fan)應,由(you)源自片劑(ji)薄膜涂層的(de)(de)鐵催(cui)化(hua)(hua)。Fenton反(fan)應包括通過(guo)(guo)(guo)(guo)Fe(II)/Fe(III)催(cui)化(hua)(hua)將有機過(guo)(guo)(guo)(guo)氧(yang)化(hua)(hua)物(wu)(wu)轉化(hua)(hua)為過(guo)(guo)(guo)(guo)氧(yang)基(ji)(ji)和(he)烷氧(yang)基(ji)(ji)。減(jian)少溶(rong)出過(guo)(guo)(guo)(guo)程中(zhong)降解的(de)(de)緩解策略集中(zhong)于(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)氧(yang)化(hua)(hua)物(wu)(wu)和(he)鐵成(cheng)分(例如使(shi)用下圖(tu)的(de)(de)鍍膜槳葉)。

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已知聚山(shan)梨醇酯表面活性(xing)(xing)劑在(zai)暴露于空(kong)氣中(zhong)(zhong)時(shi)會發生(sheng)(sheng)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)降(jiang)解(jie),過氧(yang)(yang)化(hua)(hua)物在(zai)表面活性(xing)(xing)劑中(zhong)(zhong)積聚。從不同供應商獲得的(de)(de)(de)多批聚山(shan)梨醇酯80中(zhong)(zhong)定量過氧(yang)(yang)化(hua)(hua)物的(de)(de)(de)量,并打開不同的(de)(de)(de)時(shi)間長度。基于這(zhe)些結果,聚山(shan)梨醇酯80的(de)(de)(de)使(shi)用期(qi)限(xian)被(bei)限(xian)制在(zai)從打開起(qi)的(de)(de)(de)30天(tian)內,并且確(que)定了優選(xuan)的(de)(de)(de)供應商。此外,向(xiang)溶出(chu)介(jie)質(zhi)中(zhong)(zhong)加入乙二胺四乙酸(EDTA),通過螯合催化(hua)(hua)鐵(II)和鐵(III)離子(zi)來提高樣品穩(wen)定性(xing)(xing),從而(er)防止產生(sheng)(sheng)過氧(yang)(yang)和烷氧(yang)(yang)基。也有(you)報(bao)道稱,螯合劑可能不會抑制Fenton反應,而(er)是淬滅生(sheng)(sheng)成的(de)(de)(de)自由基。事實上(shang),發現(xian)這(zhe)種方(fang)法可以顯(xian)著(zhu)減少溶出(chu)樣品中(zhong)(zhong)化(hua)(hua)合物X的(de)(de)(de)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)降(jiang)解(jie),使(shi)樣品的(de)(de)(de)穩(wen)定性(xing)(xing)達到(dao)3天(tian),在(zai)此期(qi)間僅損失0.2%的(de)(de)(de)效(xiao)力。值得注意的(de)(de)(de)是,與不含EDTA的(de)(de)(de)樣品相比,含有(you)EDTA的(de)(de)(de)樣品表現(xian)出(chu)特征氧(yang)(yang)化(hua)(hua)降(jiang)解(jie)產物的(de)(de)(de)最小增長。因(yin)此,對溶出(chu)方(fang)法進行了修訂,將EDTA加入溶出(chu)介(jie)質(zhi)中(zhong)(zhong)。

還(huan)探(tan)討了向溶(rong)出介質(zhi)中(zhong)加入丁(ding)基(ji)化(hua)羥基(ji)甲(jia)苯(BHT)以淬滅過氧基(ji)和烷氧基(ji)。觀察(cha)到(dao)氧化(hua)降解產(chan)物的(de)生長較低,但在樣品溶(rong)液(ye)中(zhong)形成了化(hua)合物X-BHT加合物。因(yin)此,在這種(zhong)情況下,BHT不是改(gai)善溶(rong)液(ye)穩(wen)定性的(de)可行添加劑。

案(an)例研究4:溶出介質的(de)表(biao)面活性劑(ji)污染

膠(jiao)囊制劑的溶出(chu)(chu)(chu)試驗使用槳法以75rpm在(zai)(zai)900mL pH 5.5的檸檬酸鹽(yan)磷酸鹽(yan)緩(huan)沖液中進(jin)行。在(zai)(zai)將溶出(chu)(chu)(chu)方法轉讓給第三方期間,觀察(cha)到與方法開發期間觀察(cha)到的溶出(chu)(chu)(chu)性(xing)能(neng)相比,溶出(chu)(chu)(chu)性(xing)能(neng)下降。已知在(zai)(zai)足夠大的SLS濃度下,藥物物質與SLS形成不溶性(xing)絡合物。圖6顯示(shi)了設計方法(無(wu)SLS)和SLS濃度范圍內(nei)的溶出(chu)(chu)(chu)情況。在(zai)(zai)10 ppm SLS下,無(wu)法全(quan)部釋放。

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在調查過程(cheng)中,發現溶(rong)(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)制劑試(shi)劑瓶之前接觸過SLS。此(ci)外,使用(yong)高(gao)分(fen)辨(bian)率液相色譜-質(zhi)譜(LC-MS)分(fen)析導(dao)致(zhi)意外低溶(rong)(rong)出(chu)性(xing)能的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)介(jie)質(zhi),結果(guo)顯示其含有0.3ppm SLS。SLS的(de)(de)這一水(shui)平(ping)與方法轉移過程(cheng)中觀察到(dao)的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)性(xing)能下(xia)降一致(zhi)。因此(ci),新的(de)(de)藥筒專門(men)用(yong)于該藥物產品,確保只有該項目的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)接觸表面(mian)。這一實踐以及設備(bei)和介(jie)質(zhi)相互作用(yong)的(de)(de)完整歷史(shi),對于準確測(ce)試(shi)對某些雜(za)質(zhi)的(de)(de)痕量濃度敏感的(de)(de)化合物非常重(zhong)要。

1.3 酶

溶(rong)出(chu)測(ce)試中(zhong)(zhong)使用(yong)的(de)(de)(de)(de)另一(yi)(yi)種需要(yao)(yao)(yao)仔細考慮(lv)(lv)的(de)(de)(de)(de)物料(liao)是:當(dang)觀察(cha)在(zai)溶(rong)出(chu)實驗中(zhong)(zhong)到(dao)明膠膠囊交聯時使用(yong)的(de)(de)(de)(de)酶(mei)(mei)。例如(ru),USP通用(yong)章節“溶(rong)出(chu)"規定(ding),在(zai)二級(ji)測(ce)試期(qi)間,可以向溶(rong)出(chu)介質中(zhong)(zhong)添(tian)加“導致活(huo)性(xing)(xing)不超(chao)過(guo)750000單位(wei)(wei)/L的(de)(de)(de)(de)胃(wei)蛋(dan)白(bai)酶(mei)(mei)"。這(zhe)意味著要(yao)(yao)(yao)正確計(ji)算(suan)添(tian)加到(dao)溶(rong)出(chu)介質中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)酶(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)質量(liang)(liang),需要(yao)(yao)(yao)考慮(lv)(lv)USP級(ji)酶(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)析證書(CoA)上的(de)(de)(de)(de)值(zhi)。通常對于胃(wei)蛋(dan)白(bai)酶(mei)(mei),需要(yao)(yao)(yao)使用(yong)蛋(dan)白(bai)質的(de)(de)(de)(de)百分(fen)(fen)比(bi)和蛋(dan)白(bai)質的(de)(de)(de)(de)單位(wei)(wei)/mg來正確計(ji)算(suan)所(suo)需的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)。閱(yue)讀(du)CoA時應(ying)(ying)(ying)謹慎,因為一(yi)(yi)些(xie)供(gong)應(ying)(ying)(ying)商(shang)(shang)報(bao)告蛋(dan)白(bai)質和胃(wei)蛋(dan)白(bai)酶(mei)(mei)單位(wei)(wei)/mg蛋(dan)白(bai)質的(de)(de)(de)(de)百分(fen)(fen)比(bi),而其他供(gong)應(ying)(ying)(ying)商(shang)(shang)則直(zhi)接(jie)報(bao)告胃(wei)蛋(dan)白(bai)酶(mei)(mei)單位(wei)(wei)/mmg產品。或者(zhe),可以根(gen)據USP程序通過(guo)實驗測(ce)定(ding)活(huo)性(xing)(xing)。還應(ying)(ying)(ying)注(zhu)意,美國(guo)藥典關于最(zui)大胃(wei)蛋(dan)白(bai)酶(mei)(mei)活(huo)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)規范是以濃度給出(chu)的(de)(de)(de)(de)。因此,在(zai)改進(jin)的(de)(de)(de)(de)Tier 2方法(fa)中(zhong)(zhong),在(zai)添(tian)加表面活(huo)性(xing)(xing)劑之前,將酶(mei)(mei)添(tian)加到(dao)較低體積(ji)的(de)(de)(de)(de)緩沖液中(zhong)(zhong),應(ying)(ying)(ying)適(shi)當(dang)計(ji)算(suan)較小體積(ji)的(de)(de)(de)(de)酶(mei)(mei)添(tian)加量(liang)(liang)。

1.4 標(biao)準品(pin)

應(ying)確認標準(zhun)品(pin)的同(tong)一性和(he)相關(guan)純(chun)度(du),當標準(zhun)品(pin)是不同(tong)于待(dai)溶出分(fen)析藥物的鹽(yan)或共晶形式時,應(ying)特別注意效價轉換。紫外分(fen)析常用作溶出檢測方(fang)法(fa)。因此,由(you)于在(zai)最終值中(zhong)考慮了有機雜質,標準(zhun)品(pin)的UV純(chun)度(du)值通(tong)常與色譜分(fen)析中(zhong)使用的值不同(tong)。

1.5 樣(yang)品

最后(hou),溶出樣(yang)品(pin)(pin)本身存(cun)在可變性和誤差,因(yin)此應進(jin)(jin)行檢(jian)查(cha),以(yi)確(que)(que)保其正(zheng)確(que)(que)性、適當的標簽、適當的實驗室儲(chu)存(cun)和正(zheng)確(que)(que)的包裝。通常,溶出方法(fa)調查(cha)得出的結論是,方法(fa)或分(fen)(fen)析沒有發(fa)現問題,這(zhe)會引發(fa)對產(chan)品(pin)(pin)制造的進(jin)(jin)一步調查(cha)。這(zhe)種程(cheng)度的調查(cha)超出了(le)本文(wen)的范圍。然而,在充分(fen)(fen)了(le)解特定樣(yang)品(pin)(pin)的預期性能的情況下(xia),在方法(fa)研究中使用控制或參考(kao)樣(yang)品(pin)(pin)通常是有用的,因(yin)為這(zhe)有助于確(que)(que)定問題是否(fou)與方法(fa)或測(ce)試(shi)的單個批(pi)次(ci)有關。

2.設備

方法(fa)問題的最大原因(yin)是溶出設備。這可能是由(you)于在(zai)基(ji)本(ben)上(shang)相同的設備上(shang)運行的方法(fa),但分析人(ren)員沒有意識(shi)到制造商、水(shui)浴模型(xing)、自(zi)動化方法(fa)和(he)/或軟件之間(jian)存在(zai)的一些根本(ben)差異。

在設(she)備調查(cha)期(qi)間進行(xing)(xing)(xing)簡單的初始檢(jian)(jian)查(cha),就像檢(jian)(jian)查(cha)是否與之前(qian)的實驗和設(she)備維護(hu)目視檢(jian)(jian)查(cha)有任何不同一樣簡單。檢(jian)(jian)查(cha)儀器(qi)日志(zhi)、運(yun)行(xing)(xing)(xing)報告和實驗中的任何錯誤日志(zhi),通常可以(yi)在運(yun)行(xing)(xing)(xing)之前(qian)或運(yun)行(xing)(xing)(xing)期(qi)間識別系統(tong)中的任何異(yi)常。應驗證浴(yu)槽的合格狀態,確(que)保所有運(yun)行(xing)(xing)(xing)前(qian)檢(jian)(jian)查(cha),例如溫度(du)和槳(jiang)葉高度(du)。觀(guan)察到的一個例子(zi)是,分析人員未(wei)能進行(xing)(xing)(xing)正確(que)的運(yun)行(xing)(xing)(xing)前(qian)檢(jian)(jian)查(cha),并且未(wei)能觀(guan)察到一溶出杯中的槳(jiang)滑到25mm以(yi)下,并撞擊在溶出杯底部(bu)的藥片。

已經觀察(cha)到金(jin)屬表面在(zai)酸性介質(zhi)中的(de)(de)(de)(de)降解,導(dao)致(zhi)藥物物質(zhi)的(de)(de)(de)(de)金(jin)屬催化降解。這也可(ke)能(neng)是(shi)取樣套管和自動取樣器針的(de)(de)(de)(de)問題。因此,確保設備維護良好且無任何(he)表面銹蝕是(shi)確保結果一致(zhi)的(de)(de)(de)(de)關鍵(jian)步驟。聚四氟(fu)乙(yi)烯(PTFE)涂層(ceng)(ceng)槳(jiang)可(ke)用于解決這一問題;然而,需要注意涂層(ceng)(ceng)不會(hui)被劃傷,因為劃痕可(ke)能(neng)會(hui)導(dao)致(zhi)降解區(qu)域或在(zai)實驗過(guo)程中出現過(guo)飽和的(de)(de)(de)(de)成核(he)位(wei)置。

如果(guo)使(shi)用籃法(USP裝置(zhi)1),則必須檢查是(shi)(shi)否使(shi)用了(le)(le)正確的網目尺寸,以(yi)及籃的狀(zhuang)況是(shi)(shi)否可以(yi)接受,因為(wei)這(zhe)些(xie)籃筐通常容易因處(chu)理不(bu)當(dang)而變(bian)(bian)形。為(wei)了(le)(le)防止這(zhe)種情況,可以(yi)使(shi)用工具(ju)插(cha)入和(he)移(yi)除籃子,而不(bu)會使(shi)網格(ge)變(bian)(bian)形。

2.1 脫氣設備

如果脫氣(qi)(qi)(qi)對(dui)方(fang)法性能至關重要,則應檢(jian)查脫氣(qi)(qi)(qi)設備,以(yi)確(que)保(bao)其提(ti)供足夠質(zhi)量(liang)的(de)介質(zhi)。這可以(yi)通(tong)過使用溶(rong)(rong)解氧計對(dui)介質(zhi)進行(xing)外部(bu)檢(jian)查來實現,以(yi)確(que)保(bao)37°C時的(de)濃度低于6 mg/L。脫氣(qi)(qi)(qi)失敗的(de)例子是由于易腐蝕片劑表面存在氣(qi)(qi)(qi)泡(pao)而導(dao)致(zhi)溶(rong)(rong)出較慢,導(dao)致(zhi)片劑與(yu)介質(zhi)接觸減少(shao),以(yi)及由于篩網被氣(qi)(qi)(qi)泡(pao)堵(du)塞而導(dao)致(zhi)通(tong)過籃式篩網的(de)介質(zhi)流量(liang)減少(shao)。當氣(qi)(qi)(qi)泡(pao)增(zeng)加了顆(ke)粒的(de)浮力(li)并導(dao)致(zhi)錐(zhui)形減少(shao),導(dao)致(zhi)整個容器中的(de)固體(ti)更加分(fen)散時,也觀(guan)察(cha)到由于脫氣(qi)(qi)(qi)不足而導(dao)致(zhi)的(de)更快溶(rong)(rong)出。

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2.2 紫(zi)外分(fen)光光度計(ji)

如(ru)果(guo)紫外分(fen)光光度計通過儀器自檢,則不太可(ke)能出(chu)現問(wen)題;然而,應確(que)(que)認UV波長(chang)的設(she)置方法(fa)是(shi)正確(que)(que)的。如(ru)果(guo)使用含有比色皿(min)轉換裝置的在線UV發(fa)現單個溶出(chu)杯(bei)OOT問(wen)題,則應檢查(cha)(cha)該溶出(chu)杯(bei)線上是(shi)否連接(jie)了正確(que)(que)的路徑長(chang)度的導(dao)管。同樣值得檢查(cha)(cha)的是(shi),所(suo)有配(pei)件是(shi)否牢固(gu),因為松動的配(pei)件可(ke)能會(hui)導(dao)致空(kong)氣進入導(dao)管或無(wu)法(fa)將正確(que)(que)的樣本量(liang)拉(la)過來比色皿(min)中(zhong),這(zhe)可(ke)能會(hui)導(dao)致異(yi)常讀數,從而影響溶出(chu)曲線。

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2.3 自(zi)動溶(rong)出(chu)系統

溶出(chu)方(fang)法(fa)的(de)(de)自動(dong)化和自動(dong)化系統之間(jian)的(de)(de)轉(zhuan)移通(tong)常是問題(ti)的(de)(de)根源。這可能(neng)是因為(wei)分析(xi)師(shi)不了(le)解系統如何收集(ji)樣(yang)本。自動(dong)進樣(yang)器參數(如初始體(ti)(ti)積(ji)、凈(jing)化體(ti)(ti)積(ji)、泵流量和系統管道體(ti)(ti)積(ji))的(de)(de)錯誤(wu)選(xuan)擇或(huo)定義可能(neng)會導(dao)(dao)致(zhi)(zhi)問題(ti)。這些設(she)置(zhi)不僅(jin)存在(zai)于(yu)單獨的(de)(de)方(fang)法(fa)設(she)置(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong),還(huan)作為(wei)系統配置(zhi)文件的(de)(de)一部分,并且(qie)根據您是收集(ji)到小瓶中(zhong)(zhong)(zhong)還(huan)是進行(xing)在(zai)線UV,體(ti)(ti)積(ji)有所不同;例如,如果使用注射器過濾器,體(ti)(ti)積(ji)將發生變化。不正確的(de)(de)設(she)置(zhi)可能(neng)會導(dao)(dao)致(zhi)(zhi)自動(dong)采(cai)(cai)樣(yang)器無(wu)法(fa)在(zai)下一個(ge)時(shi)(shi)間(jian)點之前完成所有活動(dong),導(dao)(dao)致(zhi)(zhi)無(wu)法(fa)在(zai)所需時(shi)(shi)間(jian)采(cai)(cai)集(ji)樣(yang)本,或(huo)者(zhe)充注和吹(chui)掃不足(zu)可能(neng)會導(dao)(dao)致(zhi)(zhi)采(cai)(cai)樣(yang)管線中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)前一個(ge)時(shi)(shi)間(jian),從而(er)稀釋下一個(ge)時(shi)(shi)間(jian)點,產生低于(yu)預期的(de)(de)結果。第(di)五個(ge)案(an)例研究中(zhong)(zhong)(zhong)展示了(le)自動(dong)取樣(yang)器設(she)置(zhi)的(de)(de)影響

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案例5:自動(dong)取樣(yang)設置

在(zai)槳法上對25°C/60%相(xiang)對濕(shi)度(RH)和30°C/75%相(xiang)對濕(shi)度下儲(chu)存(cun)的(de)(de)12個月(yue)穩(wen)定性樣(yang)品進行了速釋片劑制劑的(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)試驗。30°C/75%相(xiang)對濕(shi)度的(de)(de)樣(yang)品在(zai)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度儀A上使用它的(de)(de)自(zi)動采樣(yang)器B運行,而(er)25°C/60%相(xiang)對濕(shi)度條件的(de)(de)樣(yang)品在(zai)也(ye)使用它的(de)(de)另一款自(zi)動取樣(yang)器C上運行。30°C/75%RH樣(yang)品的(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)曲線比(bi)25°C/60%RH樣(yang)品慢。藥物溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)百(bai)分(fen)(fen)比(bi)的(de)(de)差異在(zai)5分(fen)(fen)鐘時(shi)接近40%,在(zai)60分(fen)(fen)鐘時(shi)大約10%。之前在(zai)早期的(de)(de)穩(wen)定時(shi)間點(dian)沒有(you)發現這種差異。12個月(yue)的(de)(de)30°C/75%相(xiang)對濕(shi)度曲線與早期穩(wen)定時(shi)間點(dian)的(de)(de)曲線相(xiang)比(bi),也(ye)是OOT。

在初步(bu)實(shi)驗室調(diao)查中,發現(xian)兩臺自(zi)(zi)動(dong)取(qu)樣器(qi)(qi)B與C雖(sui)然型號相同(tong),但方(fang)法設(she)(she)置(zhi)不同(tong)。用(yong)(yong)于運(yun)行30°C/75%相對(dui)濕度樣品(pin)的(de)自(zi)(zi)動(dong)取(qu)樣器(qi)(qi)的(de)泵流量(liang)(liang)為10 mL/min,采集偏移(yi)量(liang)(liang)(offset volume)為2.0 mL,而用(yong)(yong)于運(yun)行25°C/60%相對(dui)濕度樣品(pin),自(zi)(zi)動(dong)取(qu)樣器(qi)(qi)的(de)流量(liang)(liang)為15 mL/min,偏移(yi)量(liang)(liang)(offset volume)為3.5 mL。偏移(yi)量(liang)(liang)(offset volume)定(ding)義(yi)為樣品(pin)采集前(qian)丟棄的(de)介質體積(ji)。據(ju)推測,溶(rong)出(chu)曲(qu)線的(de)差異(yi)是由自(zi)(zi)動(dong)進樣器(qi)(qi)設(she)(she)置(zhi)的(de)差異(yi)造(zao)成的(de)。

再(zai)次運行12個月(yue)的(de)(de)30°C/75%RH片(pian)劑,自(zi)(zi)動(dong)進(jin)樣器(qi)方(fang)法設(she)置(zhi)(zhi)更改(gai)為15 mL/min流速和3.5 mL偏(pian)移量。圖7顯示了來自(zi)(zi)兩(liang)種不同自(zi)(zi)動(dong)進(jin)樣器(qi)方(fang)法設(she)置(zhi)(zhi)的(de)(de)30°C/75%RH片(pian)劑的(de)(de)兩(liang)種溶出曲(qu)線(xian)的(de)(de)比(bi)較。在15mL/min流速和3.5mL偏(pian)移體積(ji)下(xia)(xia)(xia)獲得的(de)(de)新曲(qu)線(xian)比(bi)之(zhi)前在10mL/min流速和2.0mL偏(pian)移體積(ji)下(xia)(xia)(xia)得到的(de)(de)曲(qu)線(xian)更快。在改(gai)變(bian)自(zi)(zi)動(dong)采(cai)樣器(qi)方(fang)法設(she)置(zhi)(zhi)的(de)(de)情況下(xia)(xia)(xia),12個月(yue)30°C/75%相(xiang)對(dui)濕(shi)度樣本的(de)(de)分布(bu)與25°C/60%相(xiang)對(dui)濕(shi)度樣本以及(ji)之(zhi)前穩定時間點的(de)(de)歷史(shi)趨勢相(xiang)匹配(pei)(使(shi)用(yong)相(xiang)同的(de)(de)自(zi)(zi)動(dong)采(cai)樣器(qi)設(she)置(zhi)(zhi))

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為了(le)調查哪個參數更為關鍵,即流速或(huo)偏(pian)移(yi)(yi)量(liang),再次使用(yong)自(zi)動取(qu)樣(yang)器將30°C/75%RH樣(yang)品(pin)設置為10 mL/min流速和(he)3.5 mL偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)。與之(zhi)前(qian)使用(yong)15 mL/min流量(liang)和(he)3.5 mL偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)獲得的曲線(xian)相(xiang)比,沒有觀察到溶出(chu)曲線(xian)的顯著差(cha)異,表(biao)明低偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)(2.0 mL)是初始運行時溶出(chu)曲線(xian)似乎較慢(man)的根本原因。較低的偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)不(bu)足以清(qing)除之(zhi)前(qian)取(qu)樣(yang)時間點(dian)殘留在管(guan)道中的樣(yang)品(pin)。

最后(hou),為了(le)(le)(le)進一(yi)步證(zheng)(zheng)實(shi)這一(yi)發(fa)現,制備了(le)(le)(le)預溶(rong)出(chu)的(de)(de)藥物(wu)溶(rong)液,并(bing)使用不(bu)同的(de)(de)自動進樣(yang)器(qi)(qi)設置(zhi)(2.0 vs.3.5 mL偏(pian)移體(ti)積,15 mL/min流(liu)速)進行了(le)(le)(le)兩次試驗。每個容(rong)器(qi)(qi)的(de)(de)取樣(yang)針在水中(zhong)放(fang)置(zhi)5分(fen)鐘(zhong)時間點,然(ran)后(hou)在15分(fen)鐘(zhong)的(de)(de)下一(yi)個時間點放(fang)置(zhi)到含有(you)預溶(rong)出(chu)溶(rong)液的(de)(de)容(rong)器(qi)(qi)中(zhong)。使用3.5 mL的(de)(de)偏(pian)移體(ti)積,結果(guo)顯示在15分(fen)鐘(zhong)時幾(ji)乎100%溶(rong)出(chu),與預溶(rong)出(chu)濃度一(yi)致。在2.0-mL的(de)(de)偏(pian)移量下,結果(guo)小于65%的(de)(de)溶(rong)出(chu)回收(shou)率,表(biao)明管(guan)道(dao)中(zhong)殘留的(de)(de)水具有(you)顯著的(de)(de)稀釋(shi)效果(guo)。這一(yi)觀察結果(guo)證(zheng)(zheng)實(shi),3.5mL的(de)(de)偏(pian)移量足以沖洗掉之前(qian)的(de)(de)樣(yang)品,而(er)2.0mL則不(bu)足以。本(ben)案例研(yan)究證(zheng)(zheng)明了(le)(le)(le)理解自動取樣(yang)器(qi)(qi)功能的(de)(de)重(zhong)要性,并(bing)使用足夠的(de)(de)偏(pian)移量來替換管(guan)道(dao)中(zhong)的(de)(de)先前(qian)樣(yang)品,確保樣(yang)品代表(biao)實(shi)際采(cai)樣(yang)點。

同時調查觀察(cha)到(dao)的(de)(de)自動化引(yin)起的(de)(de)其(qi)他問題包括:0% 溶(rong)出(chu)在(zai)一(yi)個溶(rong)出(chu)杯中(zhong),然(ran)后在(zai)下一(yi)次運行(xing)中(zhong),由(you)于片(pian)(pian)劑卡(ka)在(zai)樣品(pin)盒中(zhong),導致(zhi)(zhi)200%溶(rong)出(chu)。該(gai)問題可能(neng)由(you)片(pian)(pian)劑幾何形狀引(yin)起(或加劇),可能(neng)需要確(que)保(bao)片(pian)(pian)劑的(de)(de)最(zui)小(xiao)尺(chi)寸與溶(rong)出(chu)系統的(de)(de)片(pian)(pian)劑分(fen)配(pei)機構中(zhong)的(de)(de)孔(kong)徑一(yi)致(zhi)(zhi)對齊(qi)。

半球底部裝有閥門(men)的(de)全自(zi)動系統的(de)另一個常見問題是,容(rong)易出(chu)現錐(zhui)體的(de)配方會加劇錐(zhui)體,這是因(yin)為與傳(chuan)統設(she)(she)計相比,容(rong)器底部整體“更平(ping)坦(tan)"。下一個案(an)例研究側(ce)重于自(zi)動化設(she)(she)備之(zhi)間的(de)方法轉換,以(yi)及設(she)(she)備設(she)(she)計的(de)差異如何導致(zhi)水(shui)動力差異。這些流(liu)體動力學差異可能(neng)導致(zhi)對流(liu)體動力學敏感的(de)產品的(de)釋放(fang)曲線產生較大影響。

案例6:自動化系統之間的(de)差異

當對同(tong)(tong)一(yi)批固體口服(fu)藥(yao)物產品使用相同(tong)(tong)方(fang)法時,不同(tong)(tong)儀(yi)器(qi)(半自動溶(rong)出(chu)度(du)儀(yi)E和全自動溶(rong)出(chu)度(du)儀(yi)F)之(zhi)間的溶(rong)出(chu)曲線存在差異。該方(fang)法為槳法,75rpm,pH3.5緩沖液。在一(yi)臺(tai)(tai)儀(yi)器(qi)的溶(rong)出(chu)曲線中(zhong)觀(guan)察到(dao)錐體效(xiao)應(ying),但在另一(yi)臺(tai)(tai)儀(yi)器(qi)中(zhong)觀(guan)察不到(dao)錐體效(xiao)應(ying)。

檢查兩臺儀器后,發(fa)現全自動(dong)系統(tong)F的采樣(yang)(yang)探頭直徑大于(yu)半自動(dong)系統(tong)E的。取樣(yang)(yang)探頭尺寸的差(cha)(cha)異可能會導(dao)致容器內流體(ti)動(dong)力學的差(cha)(cha)異,并(bing)導(dao)致兩個系統(tong)之間的樣(yang)(yang)品沉積或錐(zhui)體(ti)差(cha)(cha)異。

構建(jian)了三(san)個(ge)模擬全自(zi)動(dong)系統F采(cai)樣探針(zhen)尺(chi)寸的采(cai)樣探針(zhen),以(yi)替換(huan)半自(zi)動(dong)系統E上六個(ge)采(cai)樣探針(zhen)中的三(san)個(ge)(圖8A)。

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使用兩種(zhong)類型的探(tan)(tan)針進(jin)(jin)行(xing)(xing)了溶出(chu)(chu)(chu)運(yun)行(xing)(xing),以(yi)比較該系統的溶出(chu)(chu)(chu)曲線和錐體行(xing)(xing)為(wei)。在該溶出(chu)(chu)(chu)運(yun)行(xing)(xing)完成時(shi),切換兩種(zhong)取樣(yang)探(tan)(tan)頭的位置(zhi),并進(jin)(jin)行(xing)(xing)第(di)二(er)次溶出(chu)(chu)(chu)運(yun)行(xing)(xing),以(yi)消(xiao)除因容器(qi)位置(zhi)引起的任何潛在偏差(cha)。圖(tu)8B顯示了這(zhe)些平均(jun)溶出(chu)(chu)(chu)曲線(標記(ji)為(wei)批(pi)次B)以(yi)及先前獲得的半自動系統E(標記(ji)為(wei)A批(pi)次)的溶出(chu)(chu)(chu)曲線,以(yi)及各自的采樣(yang)探(tan)(tan)針。

在(zai)半自動(dong)系統E中(zhong)使(shi)用改(gai)進(jin)的(de)采(cai)樣探針改(gai)變了溶(rong)出(chu)(chu)曲(qu)線。在(zai)60分(fen)鐘時觀察到的(de)錐體(ti)效應較小,并且溶(rong)出(chu)(chu)曲(qu)線看起來與使(shi)用全自動(dong)系統F獲得的(de)溶(rong)出(chu)(chu)曲(qu)線更相似

確定是錐體(ti)效(xiao)應(ying)導致溶(rong)出(chu)結果異常后,實(shi)驗室更新(xin)了溶(rong)出(chu)方法,以使用尖峰溶(rong)出(chu)杯來(lai)最小化(hua)錐體(ti)效(xiao)應(ying),消除對取(qu)樣管尺寸的敏感性,并在(zai)儀器(qi)E與F之間實(shi)現可再現的溶(rong)出(chu)曲(qu)線。

與此示例(li)類似,以(yi)(yi)下案例(li)研究也關注(zhu)自動化以(yi)(yi)及(ji)容(rong)器(qi)設計(ji)和設置中(zhong)的(de)微小差異如(ru)何影響溶出。

案例7:手動取(qu)樣(yang)與自(zi)動取(qu)樣(yang)的差異

由于藥典法(fa)(fa)規規定(ding)溶(rong)出度(du)儀的(de)標準(zhun)化,使溶(rong)出方(fang)(fang)法(fa)(fa)很容易轉移到其他(ta)地點,因(yin)此(ci)在(zai)開發過程(cheng)中,通常使用手動取樣(手動取樣針)作為(wei)參考方(fang)(fang)法(fa)(fa)。如果(guo)獲得與手動方(fang)(fang)法(fa)(fa)類似的(de)結果(guo),則可以引入溶(rong)出自動取樣以提高測(ce)試(shi)效率降低勞動強度(du)。

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在本例中,在早(zao)期(qi)開發(fa)期(qi)間使(shi)用了全自(zi)動(dong)系統(tong)G。配方過(guo)程(cheng)的(de)改變(bian)導致片劑的(de)崩解行為(wei)發(fa)生改變(bian),需(xu)要重新評估手動(dong)和自(zi)動(dong)系統(tong)之間的(de)可比性(xing)。為(wei)了進行溶(rong)出(chu)曲線(xian)(xian)比較,使(shi)用了三種不同的(de)儀器(qi):溶(rong)出(chu)度(du)儀H為(wei)手動(dong)采樣,用離(li)線(xian)(xian)紫外(wai)分光(guang)(guang)光(guang)(guang)度(du)計測(ce)量樣品;溶(rong)出(chu)度(du)儀I與在線(xian)(xian)紫外(wai)分光(guang)(guang)度(du)計耦合(he)用于半自(zi)動(dong)在線(xian)(xian)測(ce)量;全自(zi)動(dong)系統(tong)G與在線(xian)(xian)紫紫外(wai)分分光(guang)(guang)光(guang)(guang)度(du)儀耦合(he)用于全自(zi)動(dong)測(ce)量。溶(rong)出(chu)方法是(shi)槳(jiang)法,溶(rong)媒是(shi)900mL pH 4.5緩沖液,緩沖液含(han)有0.2%SLS。

與(yu)兩(liang)(liang)個(ge)自(zi)(zi)動(dong)(dong)系(xi)統(tong)相比,手動(dong)(dong)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)H抽取的(de)樣(yang)品產生了(le)(le)(le)最慢且不(bu)(bu)相似的(de)釋放曲線(xian)(圖(tu)9A),全(quan)(quan)自(zi)(zi)動(dong)(dong)系(xi)統(tong)G測量了(le)(le)(le)最快的(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)速率。為了(le)(le)(le)研(yan)究在線(xian)紫外(wai)測量過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)半自(zi)(zi)動(dong)(dong)和(he)(he)全(quan)(quan)自(zi)(zi)動(dong)(dong)系(xi)統(tong)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)影(ying)響(xiang),如(ru)管道和(he)(he)泵的(de)體積(ji),在兩(liang)(liang)個(ge)系(xi)統(tong)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)運(yun)行過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)抽取了(le)(le)(le)手動(dong)(dong)樣(yang)本。與(yu)自(zi)(zi)動(dong)(dong)取樣(yang)和(he)(he)測量相比,手動(dong)(dong)取樣(yang)和(he)(he)平行離(li)線(xian)測量產生了(le)(le)(le)類似的(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)曲線(xian)(圖(tu)9B和(he)(he)9C)。因此(ci),不(bu)(bu)同(tong)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)曲線(xian)的(de)原因必須是(shi)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度儀(yi)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)杯本身的(de)某(mou)種原因。與(yu)在手動(dong)(dong)取樣(yang)過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)使用可(ke)伸縮套管的(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度儀(yi)H不(bu)(bu)同(tong),兩(liang)(liang)個(ge)自(zi)(zi)動(dong)(dong)系(xi)統(tong)I與(yu)G中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)樣(yang)品都是(shi)通過(guo)(guo)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)空軸(zhou)取樣(yang)口(kou)抽取的(de)。該取樣(yang)口(kou)是(shi)一個(ge)小網(wang)眼插入物(圖(tu)9D),導(dao)致槳軸(zhou)內的(de)表(biao)面部(bu)(bu)(bu)分不(bu)(bu)光滑。此(ci)外(wai),全(quan)(quan)自(zi)(zi)動(dong)(dong)系(xi)統(tong)G(圖(tu)9D)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)底(di)(di)部(bu)(bu)(bu)閥是(shi)在正常光滑的(de)玻(bo)璃(li)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)容器底(di)(di)部(bu)(bu)(bu)插入件。因此(ci),空心軸(zhou)和(he)(he)底(di)(di)部(bu)(bu)(bu)閥都會(hui)影(ying)響(xiang)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)杯內的(de)流體動(dong)(dong)力(li)學(xue),并(bing)在流體流場中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)產生局部(bu)(bu)(bu)差(cha)異。在本案例研(yan)究中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong),片劑對溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)杯內流體動(dong)(dong)力(li)學(xue)的(de)變化非常敏感,導(dao)致崩解和(he)(he)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)增加。這使得(de)無(wu)法(fa)使用全(quan)(quan)自(zi)(zi)動(dong)(dong)系(xi)統(tong)G建立(li)全(quan)(quan)自(zi)(zi)動(dong)(dong)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)方法(fa)。

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3. 溶(rong)出方法

在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)任何調查期間(jian)(jian)(jian),應根(gen)據(ju)批準的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)檢查方(fang)(fang)法(fa)參(can)數(shu)。這(zhe)些包括槳(jiang)速、容器(qi)(qi)(qi)溫(wen)度(du)、介質(zhi)(zhi)、參(can)考(kao)標準制備、取(qu)樣(yang)(yang)和時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)點(dian)。存在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)這(zhe)樣(yang)(yang)的(de)(de)例子,即在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)50 rpm而不是75 rpm下(xia)運(yun)行(xing)的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)存在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)問題(ti);由于(yu)取(qu)樣(yang)(yang)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)點(dian)接近,且(qie)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)取(qu)樣(yang)(yang)期間(jian)(jian)(jian)管(guan)線中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)有(you)介質(zhi)(zhi)冷卻,因(yin)(yin)此介質(zhi)(zhi)溫(wen)度(du)下(xia)降到37±0.5°C范圍之(zhi)外(wai)(wai),該系統在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)點(dian)之(zhi)間(jian)(jian)(jian)保持管(guan)道中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)體積;在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)制備過程中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)未全部溶(rong)(rong)出參(can)考(kao)標準,導(dao)致(zhi)(zhi)低于(yu)計(ji)算(suan)的(de)(de)標準濃度(du);以及使用(yong)未經該方(fang)(fang)法(fa)驗證的(de)(de)原位采樣(yang)(yang)探針進(jin)行(xing)采樣(yang)(yang)。由于(yu)(手動(dong)溶(rong)(rong)出試驗)分析員幾乎同時(shi)(shi)向所有(you)容器(qi)(qi)(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)添(tian)加藥物,因(yin)(yin)此也(ye)觀(guan)察到不符合藥典取(qu)樣(yang)(yang)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)限制的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)存在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)問題(ti)。這(zhe)種情況導(dao)致(zhi)(zhi)后來的(de)(de)容器(qi)(qi)(qi)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)2%的(de)(de)窗口外(wai)(wai)取(qu)樣(yang)(yang),因(yin)(yin)為分析員不能足夠快地取(qu)樣(yang)(yang)和過濾。此外(wai)(wai),在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)將藥片(pian)(pian)放入容器(qi)(qi)(qi)之(zhi)前未能停止槳(jiang)葉,導(dao)致(zhi)(zhi)藥片(pian)(pian)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)沉入容器(qi)(qi)(qi)時(shi)(shi)被移動(dong)的(de)(de)槳(jiang)葉擊打,從而導(dao)致(zhi)(zhi)更(geng)快的(de)(de)溶(rong)(rong)出。如果沒(mei)有(you)正確調整(zheng)取(qu)樣(yang)(yang)歧管(guan),當在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)500至900或1000 mL體積之(zhi)間(jian)(jian)(jian)移動(dong)時(shi)(shi),也(ye)可(ke)能會在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)藥典區域(槳(jiang)頂部和溶(rong)(rong)媒液位之(zhi)間(jian)(jian)(jian)的(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)間(jian)(jian)(jian)位置)外(wai)(wai)進(jin)行(xing)取(qu)樣(yang)(yang)。

3.1 過濾器

由(you)于(yu)缺少(shao)或僅(jin)完成(cheng)部(bu)分過濾(lv)器驗證,溶(rong)出(chu)過濾(lv)器可能是溶(rong)出(chu)問題的(de)罪魁(kui)禍首(shou)。過濾(lv)器驗證應(ying)確(que)(que)保正確(que)(que)確(que)(que)定(ding)廢棄(qi)(qi)體(ti)積(ji),并在溶(rong)出(chu)曲線中預期的(de)非常低(di)濃(nong)度(du)下(xia)進行(例(li)如(ru),在非常低(di)濃(nong)度(du)下(xia)的(de)第一(yi)個時(shi)間點)。當(dang)在商業產品上(shang)更換過濾(lv)器并且僅(jin)在中等強度(du)的(de)標稱100%溶(rong)出(chu)濃(nong)度(du)下(xia)進行丟(diu)棄(qi)(qi)體(ti)積(ji)選擇(ze)時(shi),已經觀察到一(yi)個例(li)子。在測試較低(di)的(de)強度(du)時(shi),所選擇(ze)的(de)廢棄(qi)(qi)體(ti)積(ji)不足以(yi)使過濾(lv)器適(shi)當(dang)飽和(he),并導致(zhi)人(ren)為(wei)降低(di)溶(rong)出(chu)結果(guo)(guo),最終(zhong)導致(zhi)OOS結果(guo)(guo)。

必須(xu)完成(cheng)(cheng)的(de)過(guo)(guo)濾器(qi)(qi)驗證的(de)第(di)(di)二個(ge)要(yao)素(su)是(shi)檢查過(guo)(guo)濾器(qi)(qi)效率。這可(ke)(ke)以通過(guo)(guo)在(zai)(zai)存在(zai)(zai)未溶(rong)出(chu)(chu)材料(liao)的(de)時間點取(qu)樣(yang)(yang)并使(shi)用(yong)廢棄體(ti)積進行過(guo)(guo)濾來(lai)實(shi)現。然后應(ying)分(fen)離濾液,其(qi)中(zhong)一(yi)部(bu)分(fen)立即分(fen)析,第(di)(di)二部(bu)分(fen)在(zai)(zai)分(fen)析前(qian)進行超聲處理(li)或進行另一(yi)種溶(rong)出(chu)(chu)方法(fa)(fa)一(yi)段時間。如(ru)果過(guo)(guo)濾器(qi)(qi)在(zai)(zai)阻止未溶(rong)出(chu)(chu)藥(yao)物(wu)方面效率低(di)下(xia),則第(di)(di)二個(ge)樣(yang)(yang)品將(jiang)給出(chu)(chu)比原始樣(yang)(yang)品更高(gao)的(de)濃度(du)。對于LC方法(fa)(fa)來(lai)說,消除這一(yi)問(wen)題尤為(wei)重要(yao),因(yin)為(wei)樣(yang)(yang)品可(ke)(ke)能在(zai)(zai)自(zi)動進樣(yang)(yang)器(qi)(qi)上(shang)停(ting)留數小時,并且在(zai)(zai)流動相(xiang)中(zhong)使(shi)用(yong)有機溶(rong)劑,這兩者都可(ke)(ke)能導致藥(yao)物(wu)顆(ke)粒溶(rong)出(chu)(chu)。然后,這些顆(ke)粒將(jiang)溶(rong)出(chu)(chu)在(zai)(zai)比容器(qi)(qi)中(zhong)更小的(de)樣(yang)(yang)品體(ti)積中(zhong),對樣(yang)(yang)品濃度(du)產生不成(cheng)(cheng)比例的(de)影響。由于(藥(yao)物(wu)或賦(fu)形劑的(de))未溶(rong)出(chu)(chu)顆(ke)粒導致光散(san)射(she)效應(ying),導致基線升高(gao),需要(yao)應(ying)用(yong)校正(zheng)技術來(lai)補償,因(yin)此(ci)過(guo)(guo)濾效率低(di)下(xia)也會導致UV方法(fa)(fa)中(zhong)的(de)問(wen)題。理(li)想(xiang)情況下(xia),過(guo)(guo)濾器(qi)(qi)應(ying)能有效阻止所有顆(ke)粒進入樣(yang)(yang)品,通常,0.45µm的(de)膜足以過(guo)(guo)濾掉(diao)大(da)多(duo)數藥(yao)物(wu)和賦(fu)形劑,盡管許多(duo)自(zi)動化系統現在(zai)(zai)可(ke)(ke)以處理(li)0.22µm膜過(guo)(guo)濾器(qi)(qi)的(de)背壓。

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過(guo)濾(lv)(lv)器(qi)驗證的最后一項檢查是通(tong)過(guo)過(guo)濾(lv)(lv)溶(rong)(rong)出介(jie)質(zhi)的空白溶(rong)(rong)液并分析濾(lv)(lv)液中的干擾物(wu)質(zhi)來評估(gu)可浸出物(wu)。大多數(shu)信譽良(liang)好的過(guo)濾(lv)(lv)器(qi)與常(chang)見的溶(rong)(rong)出介(jie)質(zhi)沒有問題(ti),但在一些(xie)低質(zhi)量的濾(lv)(lv)膜(mo)供應商中觀(guan)察到了實(shi)例。

案例研究8:溶出曲線的早期峰(feng)值

進(jin)行了溶(rong)出(chu)研究,其中在(zai)早(zao)期時(shi)間點溶(rong)出(chu)的藥物百分比高(gao)于隨后(hou)的時(shi)間點(圖10)。

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在這種情況(kuang)下(xia),對未溶出(chu)的(de)材料(liao)進行取(qu)樣(yang),將(jiang)其收集在過(guo)濾器(qi)表(biao)面(mian)上(shang),并在過(guo)濾過(guo)程中(zhong)溶出(chu),從而(er)產(chan)生更高的(de)測量濃度。這種影響的(de)重要(yao)性取(qu)決于過(guo)濾器(qi)表(biao)面(mian)上(shang)未溶出(chu)顆粒(li)的(de)溶出(chu)行為、取(qu)樣(yang)體(ti)積和取(qu)樣(yang)期(qi)間施加的(de)壓(ya)力。


解決這個(ge)問(wen)題(ti)的方法有三(san)個(ge)方面(mian):

  1. 1.使用連接(jie)在取(qu)樣針(zhen)前端的(de)預過濾器

  2. 2.降低樣(yang)品(pin)體積(ji),以(yi)確保仍然達到最(zui)小丟棄體積(ji)(結(jie)果是將分析方法從紫外分光光度法改為(wei)HPLC分析)

  3. 3.在書面方法中仔細描(miao)述取(qu)樣程序

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另(ling)一(yi)(yi)個(ge)潛在(zai)(zai)的(de)挑戰是在(zai)(zai)所有(you)時間(jian)點(dian)(dian)使用(yong)相同(tong)的(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)器過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)樣(yang)品(pin)溶液,以(yi)測定(ding)溶出(chu)曲(qu)線。這(zhe)(zhe)可能(neng)是為了避(bi)免在(zai)(zai)每個(ge)時間(jian)點(dian)(dian)使用(yong)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)器的(de)成本過(guo)(guo)(guo)(guo)高(gao)。在(zai)(zai)這(zhe)(zhe)些(xie)情況(kuang)下,過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)器表面(mian)可能(neng)會殘留(liu)未溶出(chu)的(de)物質,其結(jie)果是在(zai)(zai)下一(yi)(yi)個(ge)時間(jian)點(dian)(dian)溶出(chu),導(dao)致樣(yang)品(pin)中的(de)濃度較(jiao)高(gao),人為測量的(de)溶出(chu)度較(jiao)高(gao)。從假陽性結(jie)果的(de)角(jiao)度來看,這(zhe)(zhe)也是至關重要的(de),因為在(zai)(zai)規范時間(jian)點(dian)(dian),失敗的(de)溶出(chu)性能(neng)會被接受。因此,過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)器的(de)任何多次使用(yong)都需要仔細(xi)評(ping)估(gu)這(zhe)(zhe)些(xie)遺留(liu)風險。

除了選(xuan)擇(ze)正確的過(guo)濾器和建立協(xie)議以允許(xu)重復結(jie)果外,過(guo)濾器外殼的幾何形(xing)狀也會(hui)對采樣產(chan)生影響。

案例研(yan)究9:過濾器外殼

劑量強度的(de)(de)(de)增加(jia)使得有(you)必要在溶出方法中加(jia)入(ru)表面活(huo)性劑(槳式裝置,pH 4.5緩沖(chong)液,0.3%SDS,75rpm)。溶出通(tong)常(chang)在帶有(you)自動(dong)取(qu)(qu)樣(yang)裝置(ASD)單(dan)元的(de)(de)(de)Sotax AT7智能系統上進行。在ASD裝置的(de)(de)(de)取(qu)(qu)樣(yang)過(guo)程(cheng)中,注射器(qi)(qi)柱塞推動(dong)空氣通(tong)過(guo)注射器(qi)(qi)過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)和套管進入(ru)溶出容器(qi)(qi),以去(qu)除可能卡住的(de)(de)(de)顆(ke)粒(li)。然后ASD通(tong)過(guo)抽取(qu)(qu)樣(yang)本并在取(qu)(qu)樣(yang)前將(jiang)(jiang)其(qi)(qi)推回,對過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)進行預沖(chong)洗,隨(sui)后將(jiang)(jiang)其(qi)(qi)轉移到HPLC瓶中。將(jiang)(jiang)SLS添加(jia)到溶出介質中,再加(jia)上1µm Pall Acrodisc過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)(圖11B),導致起泡和不(bu)全(quan)部取(qu)(qu)樣(yang)(圖11A)。使用1µm Pall Acrodisc PSF過(guo)濾(lv)器(qi)(qi),該過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)由與(yu)原(yuan)始(shi)過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)相同的(de)(de)(de)材料(liao)制成,但(dan)具有(you)更小、不(bu)同形狀(zhuang)的(de)(de)(de)外殼(圖11B),消除了起泡問(wen)題(圖11A)。盡管本示(shi)例可能對ASD設置的(de)(de)(de)采樣(yang)特別敏(min)感,但(dan)它不(bu)僅(jin)說明了過(guo)濾(lv)材料(liao)和孔徑的(de)(de)(de)重要性,還說明了套管幾何形狀(zhuang)的(de)(de)(de)重要性。


3.2 沉(chen)降籃

沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)可能會導(dao)致(zhi)方(fang)法問題。在開發過(guo)程(cheng)中(zhong),評(ping)估沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)設(she)計對(dui)溶出方(fang)法性能的(de)(de)(de)影響非常重(zhong)要。口服控釋(shi)產品的(de)(de)(de)一個(ge)例子是(shi),制劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)釋(shi)放嚴重(zhong)依賴(lai)于聚合(he)物的(de)(de)(de)初始水(shui)合(he)作(zuo)用。在常規(gui)溶出試(shi)驗(yan)中(zhong),觀察(cha)到了(le)看似隨機的(de)(de)(de)快速釋(shi)放片(pian)劑(ji)(ji),并(bing)引(yin)發了(le)調(diao)查。根(gen)本原因被(bei)確定與沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)有關:一組(zu)六個(ge)不合(he)規(gui)的(de)(de)(de)五(wu)線(xian)圈日式沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)被(bei)混合(he)到一盒36個(ge)合(he)規(gui)的(de)(de)(de)七(qi)線(xian)圈沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)中(zhong)。在聚合(he)物全部(bu)水(shui)合(he)之前,盤管(guan)(guan)數量(liang)的(de)(de)(de)減少使配方(fang)受到更快速的(de)(de)(de)侵蝕。這意味(wei)著實(shi)驗(yan)室應仔細控制沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)組(zu),并(bing)采用標簽管(guan)(guan)理系統,以(yi)確保(bao)(bao)在將沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)組(zu)引(yin)入實(shi)驗(yan)室之前對(dui)其(qi)進行(xing)標記和記錄。在對(dui)經批準的(de)(de)(de)產品進行(xing)沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)片(pian)設(she)計轉(zhuan)換(huan)之前,進行(xing)全面風險評(ping)估以(yi)確保(bao)(bao)與歷史數據相等也是(shi)很重(zhong)要的(de)(de)(de)。

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其他常見問(wen)題與藥物相對于其平(ping)衡濃度(du)過飽和的方法有(you)關(guan),如下一個(ge)案例研究所示。

案例10:采樣后沉淀

在合同制造機構(CMO)使用(yong)槳(jiang)式裝置以(yi)50 rpm(60分鐘后+沖擊(ji)轉速(su)200 rpm)在900 mL無(wu)酶模(mo)(mo)擬胃液(SGFsp)、pH 4.5的(de)乙酸(suan)鹽緩沖液和pH 6.8的(de)無(wu)酶模(mo)(mo)擬腸(chang)液(SIFsp)中(zhong)(zhong)進行(xing)具有pH依賴性(xing)溶出(chu)度的(de)弱(ruo)堿(jian)性(xing)開發藥物(wu)的(de)比較溶出(chu)試(shi)驗。在SGFsp中(zhong)(zhong)溶出(chu)快速(su)、穩定,但在pH 4.5和SIFsp pH 6.8下觀(guan)察到高(gao)可變性(xing)和出(chu)乎意(yi)料的(de)高(gao)溶出(chu)值(相對于(yu)低(di)溶出(chu)度)(圖12A)

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由(you)于pH 4.5和(he)(he)SIFsp pH 6.8下的(de)(de)溶出(chu)度限制了(le)(le)溶出(chu)過程,并且由(you)于在(zai)HPLC分析之前(qian)未稀(xi)釋CMO處的(de)(de)溶出(chu)樣品,因此評估了(le)(le)采樣期間/之后(hou)藥物過飽和(he)(he)和(he)(he)沉淀的(de)(de)假(jia)設。在(zai)沒有稀(xi)釋的(de)(de)情(qing)況下,在(zai)公司內部(bu)實(shi)(shi)驗室內重(zhong)復(fu)CMO實(shi)(shi)驗,證實(shi)(shi)了(le)(le)高(gao)可變性和(he)(he)意外的(de)(de)高(gao)溶出(chu)值(zhi)。

相反,在過(guo)濾后和(he)HPLC分(fen)析之前引入稀釋(shi)步驟(用0.1N鹽酸1:1),得到了pH 4.5和(he)SIFsp pH 6.8的(de)顯著更低(如預期)和(he)更穩(wen)健/更少的(de)可(ke)(ke)變溶出(chu)結果,如圖12B所示(shi)。因此(ci),可(ke)(ke)以假設在HPLC分(fen)析過(guo)程中,沉淀(dian)的(de)藥(yao)物顆(ke)粒(li)最(zui)有可(ke)(ke)能從HPLC瓶中取出(chu)并注射到HPLC系統(tong)中。反過(guo)來,在HPLC運行期間(jian)用流動(dong)相稀釋(shi)的(de)沉淀(dian)顆(ke)粒(li)的(de)注射導致(zhi)了高可(ke)(ke)變性和(he)HPLC柱上過(guo)高的(de)“局部"藥(yao)物濃度。

4. 環境與人

溶(rong)出問(wen)題(ti),就像所有基于(yu)實(shi)驗室(shi)的(de)(de)問(wen)題(ti)一樣,可(ke)能(neng)是由(you)(you)于(yu)在(zai)(zai)考慮(lv)不周的(de)(de)地點進行測試,或(huo)者(zhe)是由(you)(you)于(yu)個人培訓(xun)不足造成(cheng)的(de)(de)。觀(guan)察(cha)到(dao)一個訓(xun)練水平(ping)不足的(de)(de)例子,在(zai)(zai)人工(gong)取(qu)樣溶(rong)出時,從溶(rong)出杯1到(dao)6觀(guan)察(cha)到(dao)明顯(xian)的(de)(de)正偏差。這個問(wen)題(ti)是由(you)(you)于(yu)分(fen)析師在(zai)(zai)1分(fen)鐘(zhong)的(de)(de)時間內搖晃著放下(xia)藥片(pian)(pian),而(er)槳葉在(zai)(zai)整(zheng)個時間內都沒有轉(zhuan)動;在(zai)(zai)容(rong)器(qi)(qi)6中(zhong)的(de)(de)片(pian)(pian)劑滴(di)下(xia)后(hou)開始(shi)攪拌(ban),然(ran)后(hou)在(zai)(zai)15分(fen)鐘(zhong)取(qu)樣,再錯開1分(fen)鐘(zhong)。這一過程(cheng)的(de)(de)最終結果是,容(rong)器(qi)(qi)1中(zhong)的(de)(de)片(pian)(pian)劑經歷了(le)5分(fen)鐘(zhong)的(de)(de)停滯(zhi)“浸泡",然(ran)后(hou)是15分(fen)鐘(zhong)的(de)(de)槳葉轉(zhuan)動,而(er)容(rong)器(qi)(qi)6經歷了(le)20分(fen)鐘(zhong)的(de)(de)槳葉旋轉(zhuan),其他(ta)容(rong)器(qi)(qi)介于(yu)兩者(zhe)之(zhi)間。這被確(que)定(ding)為實(shi)驗室(shi)培訓(xun)問(wen)題(ti),并通過對受影響實(shi)驗室(shi)的(de)(de)溶(rong)出技術分(fen)析師進行再培訓(xun),以(yi)及引入更清晰的(de)(de)手動溶(rong)出操作程(cheng)序(即,只需停止槳足夠長(chang)的(de)(de)時間,使藥片(pian)(pian)下(xia)沉,然(ran)后(hou)在(zai)(zai)錯開時間再次打開槳)來解決。

溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)是(shi)一(yi)(yi)種視覺(jue)觀(guan)察(cha)(cha)(cha)(cha)非(fei)常重要的(de)(de)(de)(de)(de)技術。專家在(zai)調查過(guo)(guo)程中的(de)(de)(de)(de)(de)第一(yi)(yi)個問(wen)題(ti)通常是(shi),“溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)杯的(de)(de)(de)(de)(de)情況如何(he)(he)?"讓受過(guo)(guo)良好(hao)(hao)培(pei)訓的(de)(de)(de)(de)(de)分析師(shi)在(zai)溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)過(guo)(guo)程中進行(xing)觀(guan)察(cha)(cha)(cha)(cha),并(bing)在(zai)觀(guan)察(cha)(cha)(cha)(cha)潛在(zai)問(wen)題(ti)時(shi)(shi)使用手機或(huo)其他(ta)實驗(yan)室記錄(lu)設備拍(pai)攝照片或(huo)視頻(pin),通常可(ke)以證明這對于(yu)找(zhao)到根(gen)本原因(yin)(yin)是(shi)非(fei)常寶(bao)貴(gui)的(de)(de)(de)(de)(de)。或(huo)者,在(zai)開發過(guo)(guo)程中,配(pei)備適當(dang)放置的(de)(de)(de)(de)(de)攝像機(例如下圖的(de)(de)(de)(de)(de)攝像裝置)和所有(you)溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)測試的(de)(de)(de)(de)(de)視頻(pin)記錄(lu)的(de)(de)(de)(de)(de)儀器設置尤其有(you)助于(yu)減輕分析師(shi)注意(yi)異常活動、執(zhi)行(xing)觀(guan)察(cha)(cha)(cha)(cha)和/或(huo)記錄(lu)證據的(de)(de)(de)(de)(de)負擔(dan),同時(shi)(shi)遵守采(cai)樣時(shi)(shi)間要求。觀(guan)察(cha)(cha)(cha)(cha)錐形、“舞動"、漂浮、薄膜形成、膠囊溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)過(guo)(guo)程中的(de)(de)(de)(de)(de)破裂點、過(guo)(guo)量氣泡、泡沫或(huo)材(cai)料(liao)粘附在(zai)槳/容器上,對于(yu)確(que)定異常溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)性能是(shi)否(fou)存在(zai)任何(he)(he)肉眼(yan)可(ke)見的(de)(de)(de)(de)(de)原因(yin)(yin)非(fei)常重要。因(yin)(yin)此,在(zai)進行(xing)溶(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)試驗(yan)時(shi)(shi),最(zui)好(hao)(hao)培(pei)訓分析師(shi)定期記錄(lu)目視觀(guan)察(cha)(cha)(cha)(cha)結果。

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解(jie)散調(diao)查中(zhong)的一個(ge)重要步驟(zou)是分(fen)析(xi)師訪談或方(fang)法演(yan)練(lian)(有時稱(cheng)為(wei)Gemba walk)。通過觀察實(shi)驗室(shi)正在(zai)進行(xing)的測試,而(er)不是假設測試是按照經理或專家的期望進行(xing)的,從而(er)在(zai)調(diao)查中(zhong)取得了(le)許多突(tu)破(po)。在(zai)一個(ge)例子中(zhong),觀察到了(le)方(fang)法性能的突(tu)然變化,只有在(zai)方(fang)法演(yan)練(lian)過程中(zhong),溶出專家才發現另一個(ge)由不同組安裝的設備在(zai)實(shi)驗室(shi)工作臺上引起(qi)了(le)過度振動,影(ying)響了(le)溶出測試。

環境和人的最終組成部分是數據(ju)完整性和驗(yan)證。當(dang)觀察到異常結果時,應該由第二位(wei)科(ke)學家檢查(cha)數據(ju),并(bing)確認錯(cuo)誤,確保沒(mei)有(you)簡(jian)單的解釋,如轉錄或(huo)計算錯(cuo)誤。在(zai)開始任何調查(cha)之前,應根據(ju)實(shi)驗(yan)室第二科(ke)學家審查(cha)程序檢查(cha)所有(you)異常溶出(chu)數據(ju)。

5. 檢測

魚骨圖上的(de)(de)最后一個區域是標(biao)(biao)準溶(rong)液(ye)和樣品(pin)溶(rong)液(ye)中(zhong)藥(yao)物濃度(du)的(de)(de)測量。應(ying)對(dui)方法系統適用性標(biao)(biao)準進行檢查(cha)和趨勢分析,以(yi)確(que)保(bao)在預期范圍(wei)內運行。異(yi)常(chang)的(de)(de)高或(huo)低(di)標(biao)(biao)準響應(ying)可能表明參考標(biao)(biao)準品(pin)的(de)(de)稱重或(huo)溶(rong)出存在問題,或(huo)燒瓶尺寸、紫外比(bi)色(se)皿路徑(jing)長度(du)或(huo)波長不正確(que)。

如(ru)果使(shi)用(yong)色譜(pu)法,應(ying)(ying)謹慎(shen)檢(jian)查(cha)流動(dong)相,以(yi)確(que)保它(ta)們(men)已(yi)正(zheng)確(que)制(zhi)備,在(zai)保質期內,具有正(zheng)確(que)的(de)pH值,并安(an)裝(zhuang)在(zai)正(zheng)確(que)的(de)流動(dong)相管線上。同樣,應(ying)(ying)檢(jian)查(cha)色譜(pu)柱,以(yi)確(que)保選擇了正(zheng)確(que)的(de)相、尺寸(cun)和粒(li)度。

如果該方法未(wei)明確說明如何進行溶出(chu)計算(suan)(suan),或者該方法處(chu)于(yu)(yu)早期(qi)開發階段,且未(wei)充分(fen)定(ding)義和(he)驗證,則(ze)溶出(chu)計算(suan)(suan)本身可(ke)能是(shi)問(wen)題的(de)(de)(de)根源。由于(yu)(yu)不正確或不一致(zhi)地(di)使(shi)用(yong)溶出(chu)百(bai)分(fen)比值的(de)(de)(de)計算(suan)(suan),出(chu)現了問(wen)題。這些(xie)通(tong)(tong)常是(shi)由于(yu)(yu)取樣(yang)和(he)針頭沖洗導致(zhi)的(de)(de)(de)運(yun)行過程中(zhong)體(ti)積變化導致(zhi)的(de)(de)(de)。這可(ke)以(yi)通(tong)(tong)過使(shi)用(yong)經驗證的(de)(de)(de)工具(ju)和(he)/或現成的(de)(de)(de)計算(suan)(suan)工具(ju)來處(chu)理數據而容易地(di)避免。所(suo)有溶出(chu)杯(bei)的(de)(de)(de)持續低或高結果通(tong)(tong)常與計算(suan)(suan)問(wen)題或稀釋系(xi)數問(wen)題有關(guan)。

對于片劑(ji)重量、測定或(huo)沖擊轉(zhuan)速時間點的(de)標(biao)(biao)準(zhun)化(hua),應(ying)謹慎(shen)使用(yong)單獨(du)的(de)溶出杯校(xiao)(xiao)正,并應(ying)明確標(biao)(biao)記(ji)為已校(xiao)(xiao)正的(de)數據,以避(bi)免在與未校(xiao)(xiao)正的(de)歷(li)史數據進行比較時得出錯誤的(de)結論。

最后(hou),重要(yao)(yao)的是確保所(suo)有分析均在(zai)樣(yang)品和標(biao)準溶液的穩定性窗口內進行,并且所(suo)有分析樣(yang)品均正確儲(chu)存(cun)在(zai)實驗(yan)室內(例(li)如(ru)(ru),如(ru)(ru)果需要(yao)(yao),應避光),因為未能按照驗(yan)證儲(chu)存(cun)樣(yang)品可能會使任(ren)何數據失效。


偏差調(diao)查總結

溶出方法是多元的。為了確保結果反映真實的產品性能,并防止對產品性能的錯誤結論,必須在溶出方法中引入適當的控制措施。需要對方法、設備、材料、測量、人員和環境的潛在問題有充分的了解,以確保穩定和可重復的溶出性能。最小化操作因素的可變性將有助于增強產品的理解,并避免在產品生命周期后期進行昂貴的調查。投資分析師培訓計劃,了解設備組合的能力,引入質量控制(如審計跟蹤和文件檢查),并優先考慮設計良好的穩健性和耐用性研究,應減少溶出方法調查。




原文(wen):Dissolution Method Troubleshooting: An Industry Perspective,James Mann等(deng)




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