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如何進行溶出方法的偏差調查

更新時間:2023-01-11      點擊次數:1529

溶(rong)出度是幾乎所有固體口服(fu)劑型(xing)的關鍵產(chan)品(pin)性能測試和質量規范(fan)。溶(rong)出方法開(kai)發(fa)最初側(ce)重于確定和可區(qu)分潛在產(chan)品(pin)關鍵材料(liao)屬(shu)性(CMA)和關鍵工藝參數(CPP)差異的條(tiao)件,理想(xiang)地(di)將(jiang)體外溶(rong)出與體內藥物(wu)產(chan)品(pin)性能聯(lian)系(xi)起(qi)來。然而(er),隨著一(yi)種(zhong)溶(rong)出方法從開(kai)發(fa)階段進入更(geng)(geng)常規的使用階段,因為使用過程(cheng)中的變異性來源增加,可能出現更(geng)(geng)多異常結果(guo)(OOS)而(er)導(dao)致(zhi)需(xu)要(yao)對(dui)溶(rong)出方法進行調(diao)查(cha)的情況。

通常導(dao)致溶出(chu)方法需(xu)要被(bei)調查(cha)的場景(jing)包(bao)括:

  • 不合規格結(jie)果(OOS)

  • 趨勢外(wai)結果(OOT)

  • 結果可變性(xing)增加(jia)

  • 進展到(dao)第2或3階段測試(shi)

  • 溶媒準備(bei)過程中的觀察(cha)到問題(ti)

  • 溶出過程中觀察到(dao)異常

  • 實(shi)驗室(shi)或溶出(chu)設備(bei)之間方(fang)法轉移過程中的不可比性

  • 引入(ru)自動化(hua)溶出裝置


本綜述參考(kao)James Mann等的《Dissolution Method Troubleshooting: An Industry Perspective》內容,對溶(rong)出(chu)(chu)方(fang)法調(diao)(diao)查(cha)和(he)(he)異常(chang)(chang)處理(li)的經驗教訓和(he)(he)最佳(jia)實踐進行了(le)總(zong)結。此外,還提供了(le)真實的行業案(an)例研究,以舉例說明(ming)導致溶(rong)出(chu)(chu)測試方(fang)法異常(chang)(chang)的各(ge)種異常(chang)(chang)成(cheng)因,并為各(ge)位研究溶(rong)出(chu)(chu)的同仁帶來偏差調(diao)(diao)查(cha)與溶(rong)出(chu)(chu)度實驗管理(li)的啟迪。

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溶出的(de)偏差調查

溶出實驗(yan)可被視(shi)為三種不(bu)同的(de)(de)(de)活(huo)動的(de)(de)(de)總(zong)和:獲取分析(xi)用樣品的(de)(de)(de)程序、樣品的(de)(de)(de)分析(xi)和化學分析(xi)溶出結(jie)果的(de)(de)(de)計算。我們建議實驗(yan)室的(de)(de)(de)調(diao)查工作(zuo)常(chang)(chang)常(chang)(chang)使用魚(yu)骨圖(圖1)來展開。它(ta)是一(yi)個因果系統的(de)(de)(de)可視(shi)化表示,可以(yi)幫助分析(xi)問題的(de)(de)(de)根本原(yuan)因,并廣泛用于制藥行業的(de)(de)(de)各(ge)種應用。它(ta)允許(xu)對所(suo)有可能被忽視(shi)的(de)(de)(de)潛在(zai)原(yuan)因進行頭(tou)腦(nao)風暴。用于溶出調(diao)查的(de)(de)(de)魚(yu)骨分為六個重點領域:設備、方法、物料、計算、人員(yuan)和環境。這(zhe)些領域中的(de)(de)(de)每一(yi)個都(dou)是在(zai)溶出方法偏差(cha)調(diao)查的(de)(de)(de)背景下(xia)進行小(xiao)組討論的(de)(de)(de)。

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1. 物料(liao)

在任(ren)何溶出(chu)方法調查中要考慮(lv)的物料主要分為三類:用(yong)于制(zhi)備溶出(chu)介質的成分、標準品和測試的藥物產品。

1.1 溶出介質(zhi)的(de)制備

對(dui)于溶出(chu)介質,簡(jian)單檢查試(shi)劑重(zhong)量(liang)以及(ji)是(shi)否使用了正(zheng)確(que)等級的試(shi)劑是(shi)一個很好的起點。觀察到的常見錯誤包括未正(zheng)確(que)理(li)解磷(lin)酸鹽等水合(he)鹽。例如(ru),使用二水合(he)物而不(bu)是(shi)一水合(he)物或無(wu)水鹽,這(zhe)會對(dui)緩沖液濃度產生后續(xu)影響。無(wu)水鹽如(ru)果儲(chu)存(cun)不(bu)當,可能會與水結合(he),這(zhe)可能會導(dao)致(zhi)稱量(liang)制備合(he)適(shi)緩沖液濃度所需的正(zheng)確(que)鹽質量(liang)的問題。

此外,一元(yuan)鹽(yan)和二(er)元(yuan)鹽(yan)可以(yi)以(yi)與(yu)(yu)(yu)通常不(bu)同的(de)方(fang)式混合并調節至正(zheng)確的(de)pH,這與(yu)(yu)(yu)使用正(zheng)確的(de)鹽(yan)相比,會產(chan)生不(bu)同的(de)介(jie)質(zhi)總組成。通過確保記錄(lu)物料添加的(de)明確順序(xu)和調整前的(de)預(yu)期(qi)pH值(zhi),以(yi)及與(yu)(yu)(yu)預(yu)期(qi)pH值(zhi)的(de)任何差異,分析師(shi)可以(yi)暫停并檢查(cha)pH值(zhi)超(chao)出預(yu)期(qi)值(zhi)的(de)原因(yin),從(cong)而避免這種情況。

對于大部分(fen)溶出介(jie)質的制備,必須確保其充分(fen)混合,這在(zai)從濃縮(suo)物(wu)中(zhong)稀釋以確保在(zai)等分(fen)之前形成均(jun)勻的溶液(ye)時尤為(wei)(wei)重(zhong)要。例如(ru),案(an)例研究2表明,對于緩(huan)沖系統中(zhong)50L或更大的介(jie)質體積,需(xu)要1min/L或更長的混合時間。此外,如(ru)果使(shi)用pH值作為(wei)(wei)大型容器混合的確認(ren),則應從不(bu)同(tong)深度的多個點取樣。

標(biao)準做法還應(ying)確保(bao)所有試(shi)劑均已正確儲(chu)存(cun),且在(zai)(zai)保(bao)質(zhi)(zhi)期內(nei)。還應(ying)考慮緩沖液(ye)的污(wu)染(ran),無論是來自使(shi)(shi)用未(wei)充(chong)分沖洗的相(xiang)同(tong)設備的先前溶(rong)出介質(zhi)(zhi),還是來自微生物污(wu)染(ran)。后者(zhe)的一個例子是儲(chu)存(cun)在(zai)(zai)水溶(rong)液(ye)中(zhong)的氦噴射(she)玻(bo)璃(li)料內(nei)的微生物生長,通過確保(bao)氦氣噴射(she)玻(bo)璃(li)料在(zai)(zai)使(shi)(shi)用之間(jian)儲(chu)存(cun)在(zai)(zai)甲醇 : 水(50:50)中(zhong),解決了這(zhe)個問題。

第一個案例研究說明了在使用溶出介質濃縮液時,不正確的介質制備和人為錯誤的綜合影響。第二個案例研究說明了大量溶出介質不全(quan)部混合(he)的(de)影響(xiang),以及驗證溶出介質制備質量的(de)pH測量的(de)局限性。

案例1:從濃縮(suo)液中制備溶(rong)出介質(zhi)

在(zai)500mL pH 5.5的(de)乙酸鹽緩(huan)沖(chong)(chong)液(ye)(ye)中,使用(yong)槳法以75rpm進行片劑制(zhi)劑的(de)溶出(chu)試驗。為方(fang)便起(qi)見,制(zhi)備(bei)了10倍的(de)緩(huan)沖(chong)(chong)液(ye)(ye)濃(nong)(nong)縮液(ye)(ye),并在(zai)每次分(fen)析之前(qian)使用(yong)溶媒制(zhi)備(bei)系統用(yong)水簡單稀(xi)釋(shi)至最終(zhong)緩(huan)沖(chong)(chong)液(ye)(ye)濃(nong)(nong)度。圖2顯示(shi)了遵循該程序的(de)開發批次的(de)溶出(chu)曲線,顯示(shi)了快速且穩定的(de)釋(shi)放。在(zai)第一次臨床批量發布(bu)期間,應用(yong)上述(shu)方(fang)法時觀察到(dao)虛線曲線,導(dao)致OOS結果。

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在(zai)調查過程中,確定pH 5.5的(de)(de)最終1x乙酸鹽緩沖液再次(ci)稀釋1:10,假設(she)其仍然是10倍(bei)濃(nong)縮液。因(yin)此,以低(di)10倍(bei)的(de)(de)濃(nong)度(du)制備溶出緩沖液。用(yong)正確制備的(de)(de)緩沖液重復溶出分析。如圖2所示(shi),臨床批(pi)(pi)次(ci)的(de)(de)溶出符合(he)第(di)2階段的(de)(de)溶出接(jie)受標準(30分鐘時Q=80%)。開發批(pi)(pi)次(ci)和第(di)一批(pi)(pi)臨床批(pi)(pi)次(ci)之間的(de)(de)差異歸因(yin)于顆粒(li)粒(li)度(du)分布的(de)(de)差異,這(zhe)在(zai)隨后的(de)(de)研究(jiu)中進行了分析。

一(yi)般(ban)來(lai)說,緩沖濃(nong)縮液的(de)使(shi)(shi)用增加了可(ke)變性的(de)來(lai)源;然(ran)而(er),這(zhe)一(yi)過程的(de)時間和資源效益被認為是對這(zhe)一(yi)潛在(zai)錯誤的(de)補償。此外,精心設計(ji)(ji)的(de)控制措施,如審計(ji)(ji)跟蹤和文件檢查,即使(shi)(shi)在(zai)早(zao)期開(kai)發階段,也能確保過程和產品質量。

案例研(yan)究2:固(gu)體(ti)試劑制(zhi)備緩沖(chong)液

膠囊(nang)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)出試驗(yan)使(shi)用(yong)槳法以(yi)75rpm在900mL pH 5.5的(de)(de)檸檬酸(suan)鹽(yan)磷酸(suan)鹽(yan)緩(huan)沖液中(zhong)進行。為(wei)方便起見(jian),通過將(jiang)固(gu)體鹽(yan)溶(rong)(rong)(rong)出在制(zhi)備(bei)(bei)容器中(zhong)的(de)(de)水中(zhong)并攪拌直(zhi)至預期(qi)全部溶(rong)(rong)(rong)出來制(zhi)備(bei)(bei)大(da)量緩(huan)沖液。進行pH測(ce)量以(yi)驗(yan)證(zheng)緩(huan)沖液制(zhi)備(bei)(bei)是(shi)否正確。使(shi)用(yong)這(zhe)種溶(rong)(rong)(rong)出方法通常可(ke)以(yi)觀察到(dao)快(kuai)速(su)和穩(wen)健的(de)(de)分布。然而,在初(chu)始穩(wen)定性期(qi)間(jian),一(yi)個時(shi)間(jian)點(dian)的(de)(de)測(ce)試顯(xian)示(shi)出異常高的(de)(de)變異性,多個OOS結果。這(zhe)是(shi)在多個膠囊(nang)強度(du)、批(pi)次(ci)和儲(chu)存條件下觀察到(dao)的(de)(de)。對溶(rong)(rong)(rong)出數據的(de)(de)系統研究揭(jie)示(shi)了特定批(pi)次(ci)制(zhi)備(bei)(bei)的(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)出介(jie)(jie)質中(zhong)溶(rong)(rong)(rong)出行為(wei)隨(sui)時(shi)間(jian)變化的(de)(de)趨勢。圖3顯(xian)示(shi)了不同(tong)測(ce)試批(pi)次(ci)在45分鐘時(shi)的(de)(de)藥物釋放百分比(bi)(六次(ci)重復的(de)(de)平均值),作為(wei)測(ce)試順序的(de)(de)函數繪制(zhi)。每個垂(chui)直(zhi)網格線代表一(yi)個測(ce)試日,并指示(shi)單獨的(de)(de)介(jie)(jie)質準(zhun)備(bei)(bei)。

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進一步的(de)研究(jiu)揭示了(le)150L的(de)溶(rong)(rong)出(chu)介(jie)質制(zhi)備,攪拌(ban)78分(fen)鐘。雖(sui)然攪拌(ban)時間(jian)和(he)溶(rong)(rong)出(chu)介(jie)質體(ti)積本身都(dou)不是非典型的(de),但較短的(de)混合時間(jian)和(he)較大混合溶(rong)(rong)媒體(ti)積的(de)組合導致了(le)一種假設(she),即(ji)混合不充分(fen),且溶(rong)(rong)媒成(cheng)分(fen)在其使(shi)用中不一致。為了(le)驗證(zheng)這(zhe)一假設(she),收集了(le)這(zhe)批溶(rong)(rong)出(chu)介(jie)質中收集的(de)溶(rong)(rong)出(chu)樣品,并測(ce)試了(le)pH、電導率(lv)、滲(shen)透壓和(he)鈉、檸檬酸鹽(yan)和(he)磷(lin)酸鹽(yan)的(de)離子(zi)濃(nong)度。

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圖4顯示了45分(fen)鐘(zhong)時的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)情況以及作(zuo)為測(ce)試順(shun)序(xu)函數(shu)的(de)(de)(de)(de)介(jie)質(zhi)pH值(zhi)和電導率。綠色帶表示正確制(zhi)備(bei)的(de)(de)(de)(de)介(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)pH值(zhi)和電導率的(de)(de)(de)(de)預期范圍(wei)。溶(rong)(rong)出(chu)(chu)性能與所用(yong)等分(fen)溶(rong)(rong)媒的(de)(de)(de)(de)pH值(zhi)直(zhi)接相(xiang)關。盡管所用(yong)介(jie)質(zhi)前半部分(fen)的(de)(de)(de)(de)pH值(zhi)符合(he)(he)規范(導致如預期的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)),但除使用(yong)中點(dian)附近的(de)(de)(de)(de)一(yi)小部分(fen)介(jie)質(zhi)外(wai),所有(you)(you)介(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)電導率都(dou)在正確范圍(wei)之外(wai)。測(ce)量的(de)(de)(de)(de)滲透(tou)壓摩爾濃度(du)和離子濃度(du)與電導率的(de)(de)(de)(de)趨(qu)勢(shi)相(xiang)似,盡管有(you)(you)一(yi)些(xie)偏差(cha)。實際上,沒(mei)有(you)(you)一(yi)份(fen)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)介(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)成分(fen)正確。對該裝(zhuang)置的(de)(de)(de)(de)大批溶(rong)(rong)媒制(zhi)備(bei)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)媒體積(ji)和混合(he)(he)時間的(de)(de)(de)(de)分(fen)析(xi)導致需(xu)要1min/L或更長的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)時間,以確保(bao)50L或更大體積(ji)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)媒充分(fen)混合(he)(he)。

本(ben)案(an)例研(yan)究表(biao)明,pH值(zhi)測量(liang)(liang)不是(shi)正確(que)的溶(rong)媒(mei)制備或混合程(cheng)度(du)的充(chong)分指標。如(ru)果(guo)未使用其他度(du)量(liang)(liang)(例如(ru)電導率),則(ze)如(ru)果(guo)要使用pH值(zhi)確(que)認(ren)混合,則(ze)應從大(da)型容器不同深度(du)的多個點取樣(yang)。這(zhe)也說明了保存(cun)樣(yang)本(ben)解決(jue)方(fang)案(an)的好處(chu),直(zhi)到(dao)所有數據都得到(dao)分析、趨勢化,所有所需的調查都完(wan)成。

1.2 表面活(huo)性劑

如果化合(he)物(wu)表(biao)現(xian)出(chu)(chu)較差的(de)(de)(de)(de)溶出(chu)(chu)度,則表(biao)面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji)通常是(shi)(shi)用于(yu)實現(xian)漏槽條件的(de)(de)(de)(de)溶出(chu)(chu)介(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)成分。十二烷基(ji)硫酸鈉(SLS)是(shi)(shi)一種常用的(de)(de)(de)(de)表(biao)面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji),盡管它可(ke)能(neng)(neng)(neng)是(shi)(shi)溶出(chu)(chu)缺陷的(de)(de)(de)(de)來源(yuan),如在(zai)鉀離子存在(zai)下(xia)沉淀(dian)。不同(tong)等級(ji)的(de)(de)(de)(de)SLS質(zhi)量可(ke)能(neng)(neng)(neng)會(hui)在(zai)溶出(chu)(chu)試驗(yan)的(de)(de)(de)(de)分析(xi)完(wan)成過(guo)程中(zhong)因雜質(zhi)引(yin)起干擾,并(bing)可(ke)能(neng)(neng)(neng)影響(xiang)介(jie)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)增溶能(neng)(neng)(neng)力(li)。接下(xia)來的(de)(de)(de)(de)兩個案(an)(an)例研(yan)究證明(ming)了表(biao)面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji)對溶出(chu)(chu)的(de)(de)(de)(de)潛在(zai)非預(yu)期影響(xiang),例如表(biao)面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji)由(you)于(yu)活性(xing)(xing)物(wu)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)存在(zai)而導致(zhi)樣品降解(案(an)(an)例研(yan)究3)以及表(biao)面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji)與藥物(wu)物(wu)質(zhi)結合(he),阻(zu)礙(ai)溶出(chu)(chu)(案(an)(an)例研(yan)究4)。

案例研究3:表面活性劑引起的降解

藥物(wu)(wu)在溶出介(jie)質(zhi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)化學穩定性(xing)是方法開發(fa)過程中(zhong)(zhong)需要(yao)(yao)考慮的(de)(de)重要(yao)(yao)因素。如果藥物(wu)(wu)在溶出介(jie)質(zhi)中(zhong)(zhong)降解,溶出試驗期(qi)間檢測到(dao)的(de)(de)藥物(wu)(wu)量(liang)可(ke)能比實際溶出的(de)(de)藥物(wu)(wu)量(liang)低得多。由于在特定pH條件(jian)下的(de)(de)化學不穩定性(xing),經(jing)常觀察到(dao)藥物(wu)(wu)降解,在開發(fa)方法時(shi),應在溶出介(jie)質(zhi)選(xuan)擇過程中(zhong)(zhong)考慮到(dao)這(zhe)一點。在某(mou)些情(qing)況下,溶出介(jie)質(zhi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)雜質(zhi)(可(ke)由表(biao)面活性(xing)劑引入)可(ke)加(jia)速活性(xing)藥物(wu)(wu)的(de)(de)降解。

在本(ben)案例研究中,配制成速(su)釋(shi)薄膜包衣(yi)片劑的(de)化(hua)合物(wu)X表(biao)現出氧化(hua)降解,在某些情況下,在溶出試驗的(de)后期時間點(dian)導致溶出量明顯減少(圖5)。

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即使在不太異常的(de)(de)(de)(de)情況下(xia),降解不會導致溶出時間點的(de)(de)(de)(de)明(ming)顯趨勢,溶出樣品溶液(ye)的(de)(de)(de)(de)評(ping)估也發(fa)現(xian)溶液(ye)穩(wen)定(ding)性(xing)非(fei)常有(you)限,不到24小(xiao)時。對降解途徑的(de)(de)(de)(de)進(jin)一(yi)步研(yan)究(jiu)發(fa)現(xian),在樣品溶液(ye)中生成(cheng)(cheng)了兩(liang)種已(yi)知(zhi)的(de)(de)(de)(de)氧化降解產物(wu),通過高效液(ye)相色譜(pu)(HPLC)進(jin)行了定(ding)量,這(zhe)兩(liang)種產物(wu)都是在活性(xing)藥(yao)物(wu)成(cheng)(cheng)分(API)的(de)(de)(de)(de)過氧化物(wu)脅迫下(xia)形成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)。

這(zhe)導致(zhi)了一種(zhong)假(jia)設,即這(zhe)種(zhong)降解(jie)是由于Fenton型與聚(ju)山梨醇酯80(其作為溶(rong)出介質中(zhong)的(de)表面活性劑)中(zhong)存(cun)在的(de)過(guo)氧(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)物的(de)反(fan)應,由源自(zi)片劑薄膜涂(tu)層的(de)鐵催化(hua)(hua)。Fenton反(fan)應包括(kuo)通(tong)過(guo)Fe(II)/Fe(III)催化(hua)(hua)將有(you)機過(guo)氧(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)物轉化(hua)(hua)為過(guo)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)和(he)烷(wan)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)。減(jian)少溶(rong)出過(guo)程(cheng)中(zhong)降解(jie)的(de)緩解(jie)策略集中(zhong)于過(guo)氧(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)物和(he)鐵成分(例如使用下圖的(de)鍍膜槳葉)。

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已知(zhi)聚(ju)(ju)(ju)山(shan)梨醇(chun)酯表(biao)面(mian)活性劑在(zai)暴露于空氣中時會(hui)(hui)發生氧(yang)(yang)化降解(jie),過氧(yang)(yang)化物在(zai)表(biao)面(mian)活性劑中積聚(ju)(ju)(ju)。從(cong)(cong)不(bu)同供應(ying)商(shang)獲(huo)得(de)的多批聚(ju)(ju)(ju)山(shan)梨醇(chun)酯80中定量過氧(yang)(yang)化物的量,并打開(kai)不(bu)同的時間(jian)(jian)長度。基(ji)(ji)于這些結(jie)果,聚(ju)(ju)(ju)山(shan)梨醇(chun)酯80的使用期限被(bei)限制在(zai)從(cong)(cong)打開(kai)起的30天(tian)內,并且確定了(le)優選(xuan)的供應(ying)商(shang)。此(ci)外(wai),向(xiang)溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質中加(jia)入乙(yi)二胺四乙(yi)酸(EDTA),通過螯合催化鐵(tie)(II)和鐵(tie)(III)離子(zi)來提高樣品(pin)穩定性,從(cong)(cong)而防止產生過氧(yang)(yang)和烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)。也(ye)有報道稱,螯合劑可能不(bu)會(hui)(hui)抑制Fenton反應(ying),而是淬滅生成的自由(you)基(ji)(ji)。事實(shi)上,發現(xian)(xian)這種(zhong)方法可以顯著減少(shao)溶(rong)出(chu)(chu)樣品(pin)中化合物X的氧(yang)(yang)化降解(jie),使樣品(pin)的穩定性達到(dao)3天(tian),在(zai)此(ci)期間(jian)(jian)僅損失0.2%的效力。值得(de)注意的是,與不(bu)含EDTA的樣品(pin)相比(bi),含有EDTA的樣品(pin)表(biao)現(xian)(xian)出(chu)(chu)特征氧(yang)(yang)化降解(jie)產物的最小(xiao)增(zeng)長。因此(ci),對(dui)溶(rong)出(chu)(chu)方法進(jin)行了(le)修訂(ding),將EDTA加(jia)入溶(rong)出(chu)(chu)介(jie)質中。

還(huan)探討了(le)向溶(rong)出介質(zhi)中加入(ru)丁基(ji)(ji)(ji)化羥基(ji)(ji)(ji)甲苯(BHT)以淬滅過(guo)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)和烷氧(yang)基(ji)(ji)(ji)。觀察到(dao)氧(yang)化降(jiang)解產物(wu)的生長較低,但(dan)在樣品溶(rong)液(ye)中形成了(le)化合物(wu)X-BHT加合物(wu)。因此(ci),在這種情況下,BHT不是(shi)改(gai)善(shan)溶(rong)液(ye)穩定性(xing)的可行添加劑。

案例研究4:溶(rong)出(chu)介質的表面活性劑污染

膠囊制劑的(de)(de)(de)溶出(chu)(chu)(chu)試驗使用槳法(fa)以75rpm在900mL pH 5.5的(de)(de)(de)檸檬(meng)酸鹽磷(lin)酸鹽緩(huan)沖液中進(jin)行。在將(jiang)溶出(chu)(chu)(chu)方(fang)(fang)法(fa)轉讓給第三(san)方(fang)(fang)期間,觀(guan)察到(dao)與方(fang)(fang)法(fa)開發期間觀(guan)察到(dao)的(de)(de)(de)溶出(chu)(chu)(chu)性能相比,溶出(chu)(chu)(chu)性能下(xia)(xia)降。已知在足夠大的(de)(de)(de)SLS濃度(du)下(xia)(xia),藥物物質與SLS形成不溶性絡(luo)合物。圖6顯示了(le)設(she)計方(fang)(fang)法(fa)(無(wu)SLS)和SLS濃度(du)范(fan)圍內的(de)(de)(de)溶出(chu)(chu)(chu)情況。在10 ppm SLS下(xia)(xia),無(wu)法(fa)全部釋放(fang)。

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在調查過(guo)程(cheng)中,發(fa)現溶出(chu)介(jie)質(zhi)制劑(ji)試劑(ji)瓶(ping)之前接觸(chu)過(guo)SLS。此(ci)外,使用(yong)高分辨率液相色譜(pu)-質(zhi)譜(pu)(LC-MS)分析導致意外低溶出(chu)性能的(de)溶出(chu)介(jie)質(zhi),結果顯示其含(han)有(you)(you)0.3ppm SLS。SLS的(de)這一水平與方法(fa)轉移過(guo)程(cheng)中觀察到的(de)溶出(chu)性能下降一致。因此(ci),新的(de)藥筒專門用(yong)于(yu)該藥物產品,確保(bao)只有(you)(you)該項(xiang)目的(de)溶出(chu)介(jie)質(zhi)接觸(chu)表(biao)面。這一實踐以及設備和介(jie)質(zhi)相互(hu)作用(yong)的(de)完整歷史(shi),對于(yu)準確測試對某些雜質(zhi)的(de)痕量濃度(du)敏感的(de)化合(he)物非常重要(yao)。

1.3 酶

溶出(chu)測(ce)試中(zhong)(zhong)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)另一(yi)種需(xu)(xu)要(yao)(yao)仔細考(kao)慮(lv)的(de)(de)(de)物料是:當(dang)觀察(cha)在溶出(chu)實(shi)驗中(zhong)(zhong)到(dao)明膠膠囊交聯時使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)酶(mei)。例如,USP通用(yong)章節“溶出(chu)"規定,在二級測(ce)試期間,可以向(xiang)溶出(chu)介質(zhi)中(zhong)(zhong)添(tian)(tian)加“導致活(huo)性(xing)不(bu)超過750000單(dan)(dan)位/L的(de)(de)(de)胃蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)"。這意味著(zhu)要(yao)(yao)正(zheng)確計(ji)算(suan)添(tian)(tian)加到(dao)溶出(chu)介質(zhi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)酶(mei)的(de)(de)(de)質(zhi)量,需(xu)(xu)要(yao)(yao)考(kao)慮(lv)USP級酶(mei)的(de)(de)(de)分析證(zheng)書(CoA)上的(de)(de)(de)值。通常對于胃蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei),需(xu)(xu)要(yao)(yao)使(shi)用(yong)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)的(de)(de)(de)百分比和(he)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)的(de)(de)(de)單(dan)(dan)位/mg來正(zheng)確計(ji)算(suan)所(suo)需(xu)(xu)的(de)(de)(de)量。閱讀CoA時應謹慎,因(yin)為(wei)一(yi)些供(gong)應商報(bao)告蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)和(he)胃蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)單(dan)(dan)位/mg蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)的(de)(de)(de)百分比,而其他供(gong)應商則直接報(bao)告胃蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)單(dan)(dan)位/mmg產品。或者,可以根(gen)據USP程(cheng)序通過實(shi)驗測(ce)定活(huo)性(xing)。還(huan)應注意,美國藥(yao)典關于最大胃蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)活(huo)性(xing)的(de)(de)(de)規范是以濃(nong)度給(gei)出(chu)的(de)(de)(de)。因(yin)此,在改進的(de)(de)(de)Tier 2方法中(zhong)(zhong),在添(tian)(tian)加表面活(huo)性(xing)劑之(zhi)前,將酶(mei)添(tian)(tian)加到(dao)較低體積的(de)(de)(de)緩沖液中(zhong)(zhong),應適當(dang)計(ji)算(suan)較小(xiao)體積的(de)(de)(de)酶(mei)添(tian)(tian)加量。

1.4 標準品

應確認標準(zhun)品的(de)同一性和相關(guan)純度(du),當標準(zhun)品是不同于待溶出(chu)分(fen)析藥物的(de)鹽或共晶形式時,應特別注(zhu)意效(xiao)價轉換(huan)。紫外分(fen)析常(chang)用作溶出(chu)檢測方法。因此,由于在最終值中考(kao)慮(lv)了有(you)機(ji)雜(za)質,標準(zhun)品的(de)UV純度(du)值通常(chang)與色譜分(fen)析中使用的(de)值不同。

1.5 樣品

最(zui)后,溶出(chu)樣品(pin)本(ben)身存(cun)在可變性和誤差,因此應進行檢查,以(yi)確(que)保其正確(que)性、適當的(de)(de)(de)(de)標(biao)簽、適當的(de)(de)(de)(de)實驗室儲存(cun)和正確(que)的(de)(de)(de)(de)包裝。通(tong)常,溶出(chu)方(fang)(fang)(fang)法調(diao)查得出(chu)的(de)(de)(de)(de)結論是(shi),方(fang)(fang)(fang)法或分(fen)析沒有(you)發(fa)現問題,這會引發(fa)對產(chan)品(pin)制(zhi)造的(de)(de)(de)(de)進一步調(diao)查。這種程(cheng)度的(de)(de)(de)(de)調(diao)查超出(chu)了本(ben)文的(de)(de)(de)(de)范圍。然而(er),在充分(fen)了解特定樣品(pin)的(de)(de)(de)(de)預期性能的(de)(de)(de)(de)情(qing)況下,在方(fang)(fang)(fang)法研究中使用(yong)控制(zhi)或參考(kao)樣品(pin)通(tong)常是(shi)有(you)用(yong)的(de)(de)(de)(de),因為(wei)這有(you)助于確(que)定問題是(shi)否與方(fang)(fang)(fang)法或測(ce)試(shi)的(de)(de)(de)(de)單(dan)個批次有(you)關。

2.設備

方法(fa)(fa)問題的最大原因(yin)是溶(rong)出設(she)備。這可能是由于在(zai)基本上相同的設(she)備上運(yun)行的方法(fa)(fa),但分(fen)析人(ren)員沒有意識到制造商(shang)、水(shui)浴(yu)模型(xing)、自動(dong)化方法(fa)(fa)和/或軟件之(zhi)間存在(zai)的一些(xie)根本差異。

在設備調查(cha)期(qi)間進(jin)行(xing)簡單(dan)的初始檢(jian)查(cha),就(jiu)像檢(jian)查(cha)是否與之前(qian)的實驗(yan)和設備維護目視(shi)檢(jian)查(cha)有任(ren)(ren)何(he)不同一(yi)樣簡單(dan)。檢(jian)查(cha)儀器(qi)日(ri)志、運(yun)(yun)(yun)行(xing)報告和實驗(yan)中(zhong)的任(ren)(ren)何(he)錯(cuo)誤日(ri)志,通常(chang)可以在運(yun)(yun)(yun)行(xing)之前(qian)或運(yun)(yun)(yun)行(xing)期(qi)間識別系統中(zhong)的任(ren)(ren)何(he)異常(chang)。應(ying)驗(yan)證浴槽的合格狀態,確(que)保所有運(yun)(yun)(yun)行(xing)前(qian)檢(jian)查(cha),例如溫度和槳(jiang)葉高度。觀察(cha)到(dao)的一(yi)個例子是,分析人員未能進(jin)行(xing)正確(que)的運(yun)(yun)(yun)行(xing)前(qian)檢(jian)查(cha),并(bing)且未能觀察(cha)到(dao)一(yi)溶(rong)出(chu)杯中(zhong)的槳(jiang)滑(hua)到(dao)25mm以下,并(bing)撞(zhuang)擊在溶(rong)出(chu)杯底部的藥(yao)片。

已經觀察到(dao)金(jin)屬(shu)表面在酸性介質中(zhong)的(de)(de)降(jiang)解(jie)(jie),導(dao)致(zhi)藥(yao)物物質的(de)(de)金(jin)屬(shu)催化降(jiang)解(jie)(jie)。這也可能(neng)是取(qu)(qu)樣套管和自動取(qu)(qu)樣器針的(de)(de)問(wen)題(ti)。因(yin)此,確保設備維護(hu)良好且無任(ren)何表面銹蝕(shi)是確保結果一致(zhi)的(de)(de)關鍵步驟。聚四氟(fu)乙烯(xi)(PTFE)涂(tu)層(ceng)槳可用于解(jie)(jie)決這一問(wen)題(ti);然而,需要注(zhu)意涂(tu)層(ceng)不會(hui)被劃(hua)傷,因(yin)為劃(hua)痕(hen)可能(neng)會(hui)導(dao)致(zhi)降(jiang)解(jie)(jie)區域或在實驗過(guo)程中(zhong)出(chu)現過(guo)飽和的(de)(de)成核位置。

如果使(shi)(shi)(shi)用籃法(USP裝置(zhi)1),則(ze)必(bi)須(xu)檢查是(shi)否使(shi)(shi)(shi)用了(le)正確的(de)網(wang)目尺寸,以及籃的(de)狀(zhuang)況(kuang)(kuang)是(shi)否可以接受,因(yin)為(wei)這(zhe)些籃筐通常容易(yi)因(yin)處理不(bu)當而(er)變(bian)形。為(wei)了(le)防止(zhi)這(zhe)種情況(kuang)(kuang),可以使(shi)(shi)(shi)用工具插入(ru)和移除籃子(zi),而(er)不(bu)會使(shi)(shi)(shi)網(wang)格變(bian)形。

2.1 脫氣設備

如果脫(tuo)氣對(dui)方法性能至關(guan)重要,則應檢(jian)查脫(tuo)氣設備,以確保其提供(gong)足(zu)夠質量(liang)的(de)介質。這可以通(tong)過(guo)使用溶解氧(yang)計(ji)對(dui)介質進行(xing)外部(bu)檢(jian)查來(lai)實現,以確保37°C時(shi)的(de)濃度低于6 mg/L。脫(tuo)氣失敗的(de)例子是由于易腐蝕片劑(ji)表面存在氣泡而導致(zhi)(zhi)溶出較(jiao)慢,導致(zhi)(zhi)片劑(ji)與介質接觸減少,以及由于篩(shai)網(wang)被氣泡堵塞(sai)而導致(zhi)(zhi)通(tong)過(guo)籃(lan)式篩(shai)網(wang)的(de)介質流(liu)量(liang)減少。當氣泡增(zeng)加了顆粒的(de)浮力并導致(zhi)(zhi)錐形減少,導致(zhi)(zhi)整個(ge)容器中的(de)固體(ti)更(geng)加分(fen)散時(shi),也觀察到(dao)由于脫(tuo)氣不足(zu)而導致(zhi)(zhi)的(de)更(geng)快溶出。

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2.2 紫外分光(guang)(guang)光(guang)(guang)度計

如果紫外分光光度(du)計通過(guo)儀器自檢,則(ze)(ze)不太可(ke)能出(chu)現問(wen)題;然而,應確認UV波長的(de)(de)設置(zhi)方法(fa)是正確的(de)(de)。如果使用(yong)含(han)有比(bi)色(se)皿(min)轉換裝置(zhi)的(de)(de)在線UV發現單個溶(rong)出(chu)杯OOT問(wen)題,則(ze)(ze)應檢查該溶(rong)出(chu)杯線上是否連接(jie)了正確的(de)(de)路(lu)徑長度(du)的(de)(de)導(dao)管。同樣值得(de)檢查的(de)(de)是,所(suo)有配件是否牢(lao)固,因為松動的(de)(de)配件可(ke)能會導(dao)致空(kong)氣進入(ru)導(dao)管或無(wu)法(fa)將正確的(de)(de)樣本(ben)量拉過(guo)來比(bi)色(se)皿(min)中(zhong),這可(ke)能會導(dao)致異(yi)常讀數,從而影(ying)響溶(rong)出(chu)曲線。

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2.3 自動溶出(chu)系(xi)統

溶(rong)出方法(fa)的(de)(de)(de)自(zi)動(dong)(dong)(dong)化和(he)自(zi)動(dong)(dong)(dong)化系(xi)統(tong)之間(jian)的(de)(de)(de)轉移通(tong)常是問題的(de)(de)(de)根源(yuan)。這可(ke)能(neng)是因為分(fen)析師(shi)不(bu)了解系(xi)統(tong)如(ru)何收集樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)。自(zi)動(dong)(dong)(dong)進樣(yang)(yang)(yang)(yang)器(qi)參數(shu)(如(ru)初始體(ti)積(ji)(ji)、凈化體(ti)積(ji)(ji)、泵流量和(he)系(xi)統(tong)管(guan)道(dao)體(ti)積(ji)(ji))的(de)(de)(de)錯誤選擇或定義(yi)可(ke)能(neng)會導(dao)(dao)致問題。這些設置(zhi)不(bu)僅存在(zai)于單獨的(de)(de)(de)方法(fa)設置(zhi)中,還作為系(xi)統(tong)配置(zhi)文件的(de)(de)(de)一部分(fen),并且根據您(nin)是收集到小瓶中還是進行在(zai)線UV,體(ti)積(ji)(ji)有所不(bu)同;例如(ru),如(ru)果使用注射器(qi)過(guo)濾器(qi),體(ti)積(ji)(ji)將(jiang)發生(sheng)(sheng)變化。不(bu)正(zheng)確的(de)(de)(de)設置(zhi)可(ke)能(neng)會導(dao)(dao)致自(zi)動(dong)(dong)(dong)采(cai)樣(yang)(yang)(yang)(yang)器(qi)無法(fa)在(zai)下(xia)(xia)一個(ge)時間(jian)點之前(qian)完成所有活(huo)動(dong)(dong)(dong),導(dao)(dao)致無法(fa)在(zai)所需時間(jian)采(cai)集樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben),或者充(chong)注和(he)吹掃不(bu)足可(ke)能(neng)會導(dao)(dao)致采(cai)樣(yang)(yang)(yang)(yang)管(guan)線中的(de)(de)(de)前(qian)一個(ge)時間(jian),從而稀釋(shi)下(xia)(xia)一個(ge)時間(jian)點,產生(sheng)(sheng)低于預期的(de)(de)(de)結(jie)果。第(di)五個(ge)案(an)例研究中展示了自(zi)動(dong)(dong)(dong)取樣(yang)(yang)(yang)(yang)器(qi)設置(zhi)的(de)(de)(de)影(ying)響

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案例5:自動取樣設置

在(zai)(zai)槳法上對(dui)(dui)25°C/60%相(xiang)對(dui)(dui)濕度(du)(du)(RH)和30°C/75%相(xiang)對(dui)(dui)濕度(du)(du)下儲(chu)存的(de)(de)12個月(yue)穩定性樣(yang)(yang)品進行了速釋片劑(ji)制劑(ji)的(de)(de)溶出(chu)試驗(yan)。30°C/75%相(xiang)對(dui)(dui)濕度(du)(du)的(de)(de)樣(yang)(yang)品在(zai)(zai)溶出(chu)度(du)(du)儀A上使用它(ta)(ta)的(de)(de)自(zi)動采樣(yang)(yang)器(qi)B運行,而25°C/60%相(xiang)對(dui)(dui)濕度(du)(du)條件(jian)的(de)(de)樣(yang)(yang)品在(zai)(zai)也使用它(ta)(ta)的(de)(de)另一款自(zi)動取樣(yang)(yang)器(qi)C上運行。30°C/75%RH樣(yang)(yang)品的(de)(de)溶出(chu)曲(qu)線比(bi)25°C/60%RH樣(yang)(yang)品慢(man)。藥(yao)物溶出(chu)百分(fen)比(bi)的(de)(de)差(cha)異(yi)在(zai)(zai)5分(fen)鐘(zhong)時接(jie)近(jin)40%,在(zai)(zai)60分(fen)鐘(zhong)時大約10%。之前在(zai)(zai)早期(qi)的(de)(de)穩定時間點沒有發現這種差(cha)異(yi)。12個月(yue)的(de)(de)30°C/75%相(xiang)對(dui)(dui)濕度(du)(du)曲(qu)線與(yu)早期(qi)穩定時間點的(de)(de)曲(qu)線相(xiang)比(bi),也是OOT。

在初(chu)步實(shi)驗(yan)室(shi)調(diao)查中,發現兩臺自(zi)動取樣器(qi)B與C雖然型號相同,但方法設(she)置不同。用于(yu)運行30°C/75%相對濕度(du)樣品的自(zi)動取樣器(qi)的泵流量(liang)(liang)為(wei)10 mL/min,采集(ji)偏移量(liang)(liang)(offset volume)為(wei)2.0 mL,而用于(yu)運行25°C/60%相對濕度(du)樣品,自(zi)動取樣器(qi)的流量(liang)(liang)為(wei)15 mL/min,偏移量(liang)(liang)(offset volume)為(wei)3.5 mL。偏移量(liang)(liang)(offset volume)定義為(wei)樣品采集(ji)前丟棄的介質體積。據推測,溶出曲線的差(cha)異是(shi)由自(zi)動進(jin)樣器(qi)設(she)置的差(cha)異造(zao)成的。

再次(ci)運行12個月(yue)的(de)(de)30°C/75%RH片劑,自(zi)動進樣(yang)(yang)器方法設(she)置(zhi)更改(gai)為15 mL/min流速(su)(su)和(he)3.5 mL偏移量(liang)。圖7顯示了來自(zi)兩(liang)種(zhong)(zhong)不(bu)同自(zi)動進樣(yang)(yang)器方法設(she)置(zhi)的(de)(de)30°C/75%RH片劑的(de)(de)兩(liang)種(zhong)(zhong)溶出(chu)曲(qu)線的(de)(de)比較(jiao)。在(zai)(zai)15mL/min流速(su)(su)和(he)3.5mL偏移體(ti)積下(xia)(xia)獲(huo)得的(de)(de)新(xin)曲(qu)線比之(zhi)前在(zai)(zai)10mL/min流速(su)(su)和(he)2.0mL偏移體(ti)積下(xia)(xia)得到的(de)(de)曲(qu)線更快。在(zai)(zai)改(gai)變自(zi)動采樣(yang)(yang)器方法設(she)置(zhi)的(de)(de)情況下(xia)(xia),12個月(yue)30°C/75%相對(dui)(dui)濕(shi)度(du)樣(yang)(yang)本的(de)(de)分布與25°C/60%相對(dui)(dui)濕(shi)度(du)樣(yang)(yang)本以(yi)及之(zhi)前穩定時間(jian)點的(de)(de)歷史(shi)趨勢(shi)相匹配(使用相同的(de)(de)自(zi)動采樣(yang)(yang)器設(she)置(zhi))

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為了(le)調查哪(na)個參(can)數更(geng)為關(guan)鍵(jian),即流(liu)(liu)速或偏(pian)移(yi)(yi)量(liang),再次使用自動取樣(yang)(yang)器將30°C/75%RH樣(yang)(yang)品設置為10 mL/min流(liu)(liu)速和3.5 mL偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)。與(yu)之(zhi)前使用15 mL/min流(liu)(liu)量(liang)和3.5 mL偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)獲得的(de)(de)(de)曲(qu)(qu)線(xian)相比,沒有觀察(cha)到(dao)溶(rong)出(chu)曲(qu)(qu)線(xian)的(de)(de)(de)顯著差異(yi),表明低偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)(2.0 mL)是初始運行時(shi)溶(rong)出(chu)曲(qu)(qu)線(xian)似乎較慢的(de)(de)(de)根本(ben)原(yuan)因。較低的(de)(de)(de)偏(pian)移(yi)(yi)量(liang)不足以(yi)清除之(zhi)前取樣(yang)(yang)時(shi)間點殘留(liu)在管道中的(de)(de)(de)樣(yang)(yang)品。

最后,為(wei)了(le)(le)(le)進一(yi)步證(zheng)(zheng)實這(zhe)一(yi)發現,制備(bei)了(le)(le)(le)預(yu)溶(rong)出(chu)(chu)的(de)(de)藥(yao)物溶(rong)液(ye),并使用(yong)不(bu)同的(de)(de)自(zi)動進樣(yang)(yang)(yang)(yang)器(qi)設置(zhi)(2.0 vs.3.5 mL偏(pian)移(yi)體積(ji),15 mL/min流速(su))進行(xing)了(le)(le)(le)兩(liang)次試驗。每(mei)個(ge)容器(qi)的(de)(de)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)針在(zai)水(shui)(shui)中(zhong)放(fang)置(zhi)5分鐘(zhong)時間點,然后在(zai)15分鐘(zhong)的(de)(de)下一(yi)個(ge)時間點放(fang)置(zhi)到含有(you)預(yu)溶(rong)出(chu)(chu)溶(rong)液(ye)的(de)(de)容器(qi)中(zhong)。使用(yong)3.5 mL的(de)(de)偏(pian)移(yi)體積(ji),結(jie)果(guo)顯(xian)示在(zai)15分鐘(zhong)時幾乎100%溶(rong)出(chu)(chu),與預(yu)溶(rong)出(chu)(chu)濃度一(yi)致。在(zai)2.0-mL的(de)(de)偏(pian)移(yi)量(liang)下,結(jie)果(guo)小(xiao)于65%的(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)回收率,表(biao)明(ming)管道(dao)中(zhong)殘留的(de)(de)水(shui)(shui)具(ju)有(you)顯(xian)著的(de)(de)稀(xi)釋效(xiao)果(guo)。這(zhe)一(yi)觀察結(jie)果(guo)證(zheng)(zheng)實,3.5mL的(de)(de)偏(pian)移(yi)量(liang)足以沖(chong)洗掉之前的(de)(de)樣(yang)(yang)(yang)(yang)品,而2.0mL則不(bu)足以。本案例(li)研究證(zheng)(zheng)明(ming)了(le)(le)(le)理解自(zi)動取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)器(qi)功能的(de)(de)重要性(xing),并使用(yong)足夠的(de)(de)偏(pian)移(yi)量(liang)來替換管道(dao)中(zhong)的(de)(de)先(xian)前樣(yang)(yang)(yang)(yang)品,確保樣(yang)(yang)(yang)(yang)品代表(biao)實際(ji)采樣(yang)(yang)(yang)(yang)點。

同時(shi)調查觀察到的自動化引起的其他問(wen)題包括:0% 溶(rong)出在一個(ge)溶(rong)出杯中,然(ran)后在下一次運行中,由于片劑卡(ka)在樣品盒中,導致200%溶(rong)出。該(gai)問(wen)題可能(neng)由片劑幾何形狀引起(或加劇(ju)),可能(neng)需要確保(bao)片劑的最小尺寸與溶(rong)出系統的片劑分配機構中的孔徑一致對齊。

半球底部(bu)裝(zhuang)有閥門的(de)(de)全(quan)自動系統的(de)(de)另一個常見問題是(shi),容易出(chu)現錐體(ti)的(de)(de)配(pei)方(fang)會加劇錐體(ti),這是(shi)因為與傳(chuan)統設(she)(she)計相比,容器底部(bu)整體(ti)“更(geng)平(ping)坦"。下一個案例(li)研究側重于自動化設(she)(she)備(bei)之間(jian)的(de)(de)方(fang)法(fa)轉換,以(yi)及設(she)(she)備(bei)設(she)(she)計的(de)(de)差異如何導致水動力差異。這些流(liu)體(ti)動力學(xue)差異可能導致對流(liu)體(ti)動力學(xue)敏感的(de)(de)產品(pin)的(de)(de)釋(shi)放曲線產生較大影響(xiang)。

案例6:自動化系統(tong)之間的差異(yi)

當對同(tong)一(yi)批固體口服藥物產品使用相同(tong)方法(fa)時,不(bu)同(tong)儀(yi)器(半自動溶(rong)出(chu)(chu)(chu)度儀(yi)E和全自動溶(rong)出(chu)(chu)(chu)度儀(yi)F)之間(jian)的(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)曲線存在差異。該方法(fa)為槳法(fa),75rpm,pH3.5緩沖液。在一(yi)臺儀(yi)器的(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)曲線中觀察(cha)到錐體效(xiao)應(ying)(ying),但在另一(yi)臺儀(yi)器中觀察(cha)不(bu)到錐體效(xiao)應(ying)(ying)。

檢查兩(liang)臺儀器(qi)(qi)后,發現全自動系統F的(de)采樣探頭(tou)直(zhi)徑大于(yu)半自動系統E的(de)。取樣探頭(tou)尺寸的(de)差異(yi)可能會導(dao)致(zhi)容器(qi)(qi)內流體(ti)動力學的(de)差異(yi),并導(dao)致(zhi)兩(liang)個(ge)系統之間的(de)樣品(pin)沉積或(huo)錐體(ti)差異(yi)。

構建了三個(ge)(ge)模擬全自動系統F采(cai)樣探針(zhen)尺寸的(de)采(cai)樣探針(zhen),以替換半自動系統E上(shang)六個(ge)(ge)采(cai)樣探針(zhen)中的(de)三個(ge)(ge)(圖8A)。

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使用(yong)兩種類(lei)型的探(tan)針進(jin)行(xing)了(le)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)運(yun)行(xing),以比較該系(xi)統的溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)曲線(xian)和(he)錐體(ti)行(xing)為(wei)。在(zai)該溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)運(yun)行(xing)完成時(shi),切換兩種取樣探(tan)頭的位置,并進(jin)行(xing)第二次(ci)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)運(yun)行(xing),以消除因容器位置引起的任何潛在(zai)偏差(cha)。圖8B顯示了(le)這些平(ping)均(jun)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)曲線(xian)(標記(ji)為(wei)批(pi)(pi)次(ci)B)以及(ji)(ji)先前獲得(de)的半自動系(xi)統E(標記(ji)為(wei)A批(pi)(pi)次(ci))的溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)曲線(xian),以及(ji)(ji)各自的采(cai)樣探(tan)針。

在(zai)半(ban)自(zi)動系統E中使用(yong)改進的采(cai)樣探針改變(bian)了溶(rong)出(chu)曲線。在(zai)60分鐘時觀察到的錐(zhui)體(ti)效(xiao)應較(jiao)小,并且溶(rong)出(chu)曲線看(kan)起(qi)來(lai)與使用(yong)全自(zi)動系統F獲得的溶(rong)出(chu)曲線更(geng)相似(si)

確定是錐體效應導致溶(rong)出(chu)(chu)結果異常后,實驗室(shi)更(geng)新了(le)溶(rong)出(chu)(chu)方法,以使用尖峰溶(rong)出(chu)(chu)杯(bei)來最小化錐體效應,消除(chu)對取樣管尺寸的敏感性(xing),并(bing)在儀器E與F之間(jian)實現(xian)可再現(xian)的溶(rong)出(chu)(chu)曲線。

與(yu)此示例類似,以下案例研究也關注自(zi)動化以及容器設計和(he)設置中的微小差異如何影(ying)響溶(rong)出。

案例7:手(shou)動(dong)取(qu)樣(yang)與自(zi)動(dong)取(qu)樣(yang)的差異

由于藥(yao)典法規(gui)規(gui)定(ding)溶(rong)(rong)出度儀的標準化,使溶(rong)(rong)出方(fang)法很容易(yi)轉(zhuan)移到其他地(di)點(dian),因(yin)此在(zai)開發(fa)過(guo)程(cheng)中,通常使用(yong)手動取(qu)樣(手動取(qu)樣針(zhen))作為參考方(fang)法。如果獲得與手動方(fang)法類(lei)似(si)的結果,則可以引(yin)入溶(rong)(rong)出自(zi)動取(qu)樣以提高測試效(xiao)率降低勞動強度。

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在(zai)本(ben)例中,在(zai)早期(qi)開發(fa)期(qi)間使用(yong)(yong)了(le)全自動(dong)(dong)系統(tong)G。配方過(guo)程的改(gai)(gai)變導致片劑(ji)的崩解行為(wei)發(fa)生改(gai)(gai)變,需要重新評估手動(dong)(dong)和自動(dong)(dong)系統(tong)之間的可比(bi)性。為(wei)了(le)進行溶出(chu)(chu)(chu)曲線(xian)(xian)比(bi)較(jiao),使用(yong)(yong)了(le)三種不同(tong)的儀(yi)器:溶出(chu)(chu)(chu)度(du)儀(yi)H為(wei)手動(dong)(dong)采樣(yang),用(yong)(yong)離(li)線(xian)(xian)紫外分光(guang)光(guang)度(du)計測量樣(yang)品;溶出(chu)(chu)(chu)度(du)儀(yi)I與(yu)在(zai)線(xian)(xian)紫外分光(guang)度(du)計耦合用(yong)(yong)于半自動(dong)(dong)在(zai)線(xian)(xian)測量;全自動(dong)(dong)系統(tong)G與(yu)在(zai)線(xian)(xian)紫紫外分分光(guang)光(guang)度(du)儀(yi)耦合用(yong)(yong)于全自動(dong)(dong)測量。溶出(chu)(chu)(chu)方法是槳法,溶媒是900mL pH 4.5緩(huan)沖(chong)液,緩(huan)沖(chong)液含有0.2%SLS。

與兩(liang)個自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)系(xi)(xi)(xi)統(tong)相(xiang)比,手(shou)動(dong)(dong)(dong)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)H抽取(qu)(qu)的(de)(de)(de)樣(yang)品產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)了(le)最(zui)慢且不相(xiang)似的(de)(de)(de)釋放曲(qu)線(xian)(xian)(圖(tu)9A),全自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)系(xi)(xi)(xi)統(tong)G測(ce)(ce)(ce)量了(le)最(zui)快的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)速(su)率。為了(le)研究在(zai)線(xian)(xian)紫(zi)外測(ce)(ce)(ce)量過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)半自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)和(he)(he)(he)全自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)系(xi)(xi)(xi)統(tong)中(zhong)的(de)(de)(de)影(ying)響,如管道和(he)(he)(he)泵的(de)(de)(de)體積,在(zai)兩(liang)個系(xi)(xi)(xi)統(tong)中(zhong)的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)運行過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)抽取(qu)(qu)了(le)手(shou)動(dong)(dong)(dong)樣(yang)本(ben)(ben)。與自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)取(qu)(qu)樣(yang)和(he)(he)(he)測(ce)(ce)(ce)量相(xiang)比,手(shou)動(dong)(dong)(dong)取(qu)(qu)樣(yang)和(he)(he)(he)平行離線(xian)(xian)測(ce)(ce)(ce)量產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)了(le)類似的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)曲(qu)線(xian)(xian)(圖(tu)9B和(he)(he)(he)9C)。因(yin)此,不同溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)曲(qu)線(xian)(xian)的(de)(de)(de)原(yuan)因(yin)必須是溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度儀(yi)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)杯本(ben)(ben)身的(de)(de)(de)某種原(yuan)因(yin)。與在(zai)手(shou)動(dong)(dong)(dong)取(qu)(qu)樣(yang)過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)使(shi)用可(ke)伸縮套(tao)管的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度儀(yi)H不同,兩(liang)個自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)系(xi)(xi)(xi)統(tong)I與G中(zhong)的(de)(de)(de)樣(yang)品都(dou)(dou)是通過(guo)(guo)中(zhong)空軸取(qu)(qu)樣(yang)口抽取(qu)(qu)的(de)(de)(de)。該取(qu)(qu)樣(yang)口是一個小網眼插(cha)(cha)入物(圖(tu)9D),導致槳軸內的(de)(de)(de)表面(mian)部分不光(guang)滑(hua)。此外,全自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)系(xi)(xi)(xi)統(tong)G(圖(tu)9D)中(zhong)的(de)(de)(de)底(di)(di)部閥是在(zai)正常(chang)(chang)光(guang)滑(hua)的(de)(de)(de)玻(bo)璃(li)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)容(rong)器底(di)(di)部插(cha)(cha)入件。因(yin)此,空心軸和(he)(he)(he)底(di)(di)部閥都(dou)(dou)會影(ying)響溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)杯內的(de)(de)(de)流體動(dong)(dong)(dong)力學,并在(zai)流體流場中(zhong)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)局部差異。在(zai)本(ben)(ben)案例(li)研究中(zhong),片劑(ji)對溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)杯內流體動(dong)(dong)(dong)力學的(de)(de)(de)變化非常(chang)(chang)敏感,導致崩解和(he)(he)(he)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)增加。這使(shi)得無法(fa)使(shi)用全自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)系(xi)(xi)(xi)統(tong)G建立全自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)方(fang)法(fa)。

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3. 溶出方法(fa)

在(zai)任何(he)調(diao)查期間(jian)(jian)(jian)(jian),應(ying)根據批(pi)準(zhun)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)檢查方(fang)法(fa)參(can)數(shu)。這(zhe)(zhe)些包括槳速、容器(qi)溫度、介(jie)質、參(can)考標準(zhun)制(zhi)備(bei)、取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)和(he)時間(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)。存在(zai)這(zhe)(zhe)樣(yang)(yang)(yang)的(de)(de)(de)(de)例子(zi),即在(zai)50 rpm而不是75 rpm下運行的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)存在(zai)問題;由于取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)時間(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)接近,且在(zai)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)期間(jian)(jian)(jian)(jian)管(guan)線中(zhong)有介(jie)質冷卻(que),因(yin)此(ci)介(jie)質溫度下降到37±0.5°C范圍之(zhi)(zhi)外(wai),該系統在(zai)時間(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)之(zhi)(zhi)間(jian)(jian)(jian)(jian)保持(chi)管(guan)道中(zhong)的(de)(de)(de)(de)體(ti)積;在(zai)制(zhi)備(bei)過(guo)程中(zhong)未(wei)全部溶(rong)(rong)出參(can)考標準(zhun),導(dao)致(zhi)(zhi)(zhi)低于計算的(de)(de)(de)(de)標準(zhun)濃度;以及使用未(wei)經該方(fang)法(fa)驗(yan)(yan)證的(de)(de)(de)(de)原位(wei)采樣(yang)(yang)(yang)探(tan)針進行采樣(yang)(yang)(yang)。由于(手動溶(rong)(rong)出試(shi)驗(yan)(yan))分(fen)析(xi)員(yuan)幾乎同時向所有容器(qi)中(zhong)添加藥(yao)物,因(yin)此(ci)也觀(guan)察(cha)到不符(fu)合藥(yao)典(dian)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)時間(jian)(jian)(jian)(jian)限制(zhi)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)存在(zai)問題。這(zhe)(zhe)種(zhong)情(qing)況導(dao)致(zhi)(zhi)(zhi)后來的(de)(de)(de)(de)容器(qi)在(zai)2%的(de)(de)(de)(de)窗(chuang)口外(wai)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang),因(yin)為分(fen)析(xi)員(yuan)不能(neng)(neng)足夠快(kuai)地取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)和(he)過(guo)濾。此(ci)外(wai),在(zai)將藥(yao)片放(fang)入容器(qi)之(zhi)(zhi)前未(wei)能(neng)(neng)停止槳葉,導(dao)致(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)片在(zai)沉入容器(qi)時被移(yi)動的(de)(de)(de)(de)槳葉擊打,從而導(dao)致(zhi)(zhi)(zhi)更快(kuai)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出。如果沒(mei)有正(zheng)確調(diao)整取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)歧管(guan),當在(zai)500至900或(huo)1000 mL體(ti)積之(zhi)(zhi)間(jian)(jian)(jian)(jian)移(yi)動時,也可(ke)能(neng)(neng)會在(zai)藥(yao)典(dian)區域(yu)(槳頂部和(he)溶(rong)(rong)媒液位(wei)之(zhi)(zhi)間(jian)(jian)(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)中(zhong)間(jian)(jian)(jian)(jian)位(wei)置)外(wai)進行取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)。

3.1 過濾器

由于缺少或僅(jin)完成部(bu)分過(guo)濾(lv)器(qi)驗(yan)證,溶(rong)(rong)出過(guo)濾(lv)器(qi)可能是(shi)溶(rong)(rong)出問題(ti)的(de)(de)罪魁禍首(shou)。過(guo)濾(lv)器(qi)驗(yan)證應確(que)保(bao)正確(que)確(que)定(ding)廢棄體積,并在(zai)溶(rong)(rong)出曲(qu)線中(zhong)預(yu)期的(de)(de)非常低(di)濃(nong)度(du)下(xia)進(jin)行(例如(ru),在(zai)非常低(di)濃(nong)度(du)下(xia)的(de)(de)第一個時間點(dian))。當(dang)在(zai)商業(ye)產品(pin)上更(geng)換(huan)過(guo)濾(lv)器(qi)并且僅(jin)在(zai)中(zhong)等強度(du)的(de)(de)標稱100%溶(rong)(rong)出濃(nong)度(du)下(xia)進(jin)行丟(diu)棄體積選(xuan)擇(ze)時,已經觀察到一個例子。在(zai)測試較(jiao)低(di)的(de)(de)強度(du)時,所選(xuan)擇(ze)的(de)(de)廢棄體積不足以使過(guo)濾(lv)器(qi)適當(dang)飽和,并導(dao)(dao)致人為降低(di)溶(rong)(rong)出結果(guo),最(zui)終導(dao)(dao)致OOS結果(guo)。

必須完(wan)成(cheng)的過(guo)(guo)(guo)濾(lv)器驗(yan)證的第二個(ge)要素(su)是檢查(cha)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)器效(xiao)率(lv)。這可以(yi)通過(guo)(guo)(guo)在(zai)存(cun)在(zai)未溶(rong)出(chu)(chu)(chu)材料(liao)的時(shi)間點取(qu)樣(yang)并使(shi)用廢棄體積(ji)進(jin)(jin)行過(guo)(guo)(guo)濾(lv)來(lai)實現(xian)。然后應(ying)(ying)(ying)分(fen)(fen)離濾(lv)液,其(qi)中(zhong)(zhong)一(yi)(yi)部分(fen)(fen)立即分(fen)(fen)析,第二部分(fen)(fen)在(zai)分(fen)(fen)析前進(jin)(jin)行超聲處理或進(jin)(jin)行另一(yi)(yi)種溶(rong)出(chu)(chu)(chu)方法一(yi)(yi)段時(shi)間。如果過(guo)(guo)(guo)濾(lv)器在(zai)阻止(zhi)未溶(rong)出(chu)(chu)(chu)藥(yao)(yao)(yao)物方面效(xiao)率(lv)低下(xia),則第二個(ge)樣(yang)品將給出(chu)(chu)(chu)比原始樣(yang)品更高(gao)(gao)的濃度(du)。對于(yu)LC方法來(lai)說(shuo),消除這一(yi)(yi)問題尤為重要,因(yin)為樣(yang)品可能(neng)(neng)在(zai)自動(dong)進(jin)(jin)樣(yang)器上停留數小時(shi),并且在(zai)流動(dong)相中(zhong)(zhong)使(shi)用有(you)機溶(rong)劑,這兩(liang)者都(dou)可能(neng)(neng)導(dao)致藥(yao)(yao)(yao)物顆粒溶(rong)出(chu)(chu)(chu)。然后,這些(xie)顆粒將溶(rong)出(chu)(chu)(chu)在(zai)比容器中(zhong)(zhong)更小的樣(yang)品體積(ji)中(zhong)(zhong),對樣(yang)品濃度(du)產生不成(cheng)比例(li)的影響。由于(yu)(藥(yao)(yao)(yao)物或賦形劑的)未溶(rong)出(chu)(chu)(chu)顆粒導(dao)致光散射效(xiao)應(ying)(ying)(ying),導(dao)致基線(xian)升高(gao)(gao),需要應(ying)(ying)(ying)用校正技術來(lai)補償,因(yin)此過(guo)(guo)(guo)濾(lv)效(xiao)率(lv)低下(xia)也(ye)會導(dao)致UV方法中(zhong)(zhong)的問題。理想情況(kuang)下(xia),過(guo)(guo)(guo)濾(lv)器應(ying)(ying)(ying)能(neng)(neng)有(you)效(xiao)阻止(zhi)所有(you)顆粒進(jin)(jin)入樣(yang)品,通常,0.45µm的膜足以(yi)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)掉大(da)多數藥(yao)(yao)(yao)物和賦形劑,盡管(guan)許多自動(dong)化系統現(xian)在(zai)可以(yi)處理0.22µm膜過(guo)(guo)(guo)濾(lv)器的背壓。

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過(guo)(guo)濾器驗證的(de)最后(hou)一項(xiang)檢查是(shi)通過(guo)(guo)過(guo)(guo)濾溶出介質(zhi)(zhi)的(de)空白(bai)溶液(ye)并分析濾液(ye)中(zhong)的(de)干擾物(wu)質(zhi)(zhi)來(lai)評估可(ke)浸出物(wu)。大多數信譽良(liang)好的(de)過(guo)(guo)濾器與常見的(de)溶出介質(zhi)(zhi)沒有問題,但在一些低質(zhi)(zhi)量的(de)濾膜供應(ying)商中(zhong)觀察到了實例。

案例研究8:溶出(chu)曲線的早期峰值

進行了(le)溶出(chu)研究,其中在早期(qi)時(shi)(shi)間點溶出(chu)的(de)藥物百(bai)分比高于隨后的(de)時(shi)(shi)間點(圖10)。

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在(zai)這種情況下,對未溶(rong)出(chu)的(de)材(cai)料進行取(qu)樣,將其收集在(zai)過(guo)濾(lv)器表面上(shang),并在(zai)過(guo)濾(lv)過(guo)程中溶(rong)出(chu),從(cong)而產(chan)生更高的(de)測(ce)量(liang)濃度。這種影響的(de)重要性取(qu)決于(yu)過(guo)濾(lv)器表面上(shang)未溶(rong)出(chu)顆粒的(de)溶(rong)出(chu)行為(wei)、取(qu)樣體積(ji)和取(qu)樣期間施加的(de)壓力(li)。


解(jie)決這個問(wen)題的方(fang)法有三個方(fang)面:

  1. 1.使用連(lian)接在取樣針前(qian)端的(de)預過濾器(qi)

  2. 2.降低樣(yang)品體(ti)積(ji),以確保仍然達到最小丟棄(qi)體(ti)積(ji)(結果是將分析方法從(cong)紫外分光(guang)光(guang)度法改為(wei)HPLC分析)

  3. 3.在書面方法中仔細(xi)描(miao)述取(qu)樣程序

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另一(yi)個(ge)潛在(zai)(zai)的(de)(de)(de)挑(tiao)戰是(shi)在(zai)(zai)所有時(shi)間(jian)點使(shi)用相(xiang)同的(de)(de)(de)過(guo)濾(lv)器過(guo)濾(lv)樣(yang)品溶(rong)(rong)液,以測定溶(rong)(rong)出曲線(xian)。這可能是(shi)為(wei)了(le)避免在(zai)(zai)每個(ge)時(shi)間(jian)點使(shi)用過(guo)濾(lv)器的(de)(de)(de)成本過(guo)高(gao)(gao)。在(zai)(zai)這些情況下,過(guo)濾(lv)器表面可能會(hui)(hui)殘留未溶(rong)(rong)出的(de)(de)(de)物質,其(qi)結果(guo)(guo)是(shi)在(zai)(zai)下一(yi)個(ge)時(shi)間(jian)點溶(rong)(rong)出,導致樣(yang)品中(zhong)的(de)(de)(de)濃度較高(gao)(gao),人為(wei)測量的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出度較高(gao)(gao)。從假陽性結果(guo)(guo)的(de)(de)(de)角度來看,這也是(shi)至關重要(yao)的(de)(de)(de),因(yin)為(wei)在(zai)(zai)規(gui)范時(shi)間(jian)點,失敗的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出性能會(hui)(hui)被(bei)接受。因(yin)此,過(guo)濾(lv)器的(de)(de)(de)任何(he)多次使(shi)用都需要(yao)仔細(xi)評估這些遺留風(feng)險。

除了選擇正確的過濾(lv)器(qi)和建(jian)立協議以允(yun)許重復結(jie)果外,過濾(lv)器(qi)外殼的幾何形狀(zhuang)也會對采(cai)樣產生影響。

案例研究9:過(guo)濾(lv)器外(wai)殼

劑量強度的(de)(de)(de)(de)增加使得(de)有(you)必要在(zai)溶出方法(fa)中加入表面活性劑(槳式裝置(zhi)(zhi),pH 4.5緩(huan)沖(chong)液,0.3%SDS,75rpm)。溶出通常在(zai)帶有(you)自動取樣(yang)裝置(zhi)(zhi)(ASD)單元(yuan)的(de)(de)(de)(de)Sotax AT7智能(neng)(neng)系統上(shang)進(jin)(jin)行。在(zai)ASD裝置(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)取樣(yang)過(guo)程中,注射器(qi)(qi)柱塞推(tui)(tui)動空氣(qi)通過(guo)注射器(qi)(qi)過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)和套(tao)管進(jin)(jin)入溶出容(rong)器(qi)(qi),以(yi)去除(chu)可能(neng)(neng)卡住的(de)(de)(de)(de)顆(ke)粒(li)。然(ran)后ASD通過(guo)抽取樣(yang)本(ben)并(bing)在(zai)取樣(yang)前將其(qi)推(tui)(tui)回,對(dui)過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)進(jin)(jin)行預沖(chong)洗,隨后將其(qi)轉移(yi)到HPLC瓶(ping)中。將SLS添加到溶出介質中,再加上(shang)1µm Pall Acrodisc過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)(圖(tu)11B),導致起(qi)泡(pao)和不全(quan)部取樣(yang)(圖(tu)11A)。使用1µm Pall Acrodisc PSF過(guo)濾(lv)器(qi)(qi),該過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)由與原始過(guo)濾(lv)器(qi)(qi)相同(tong)的(de)(de)(de)(de)材(cai)料制成,但(dan)具有(you)更小、不同(tong)形(xing)狀的(de)(de)(de)(de)外殼(圖(tu)11B),消除(chu)了(le)(le)起(qi)泡(pao)問題(圖(tu)11A)。盡管本(ben)示例(li)可能(neng)(neng)對(dui)ASD設置(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)采樣(yang)特別敏感(gan),但(dan)它(ta)不僅說(shuo)明了(le)(le)過(guo)濾(lv)材(cai)料和孔徑的(de)(de)(de)(de)重要性,還說(shuo)明了(le)(le)套(tao)管幾何(he)形(xing)狀的(de)(de)(de)(de)重要性。


3.2 沉降籃

沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)可(ke)能會導致方(fang)法問題。在(zai)(zai)(zai)開發過程(cheng)中,評估(gu)沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)設計對溶出(chu)方(fang)法性能的(de)影響非常重要。口服控(kong)釋產品的(de)一(yi)(yi)個例子是,制(zhi)劑(ji)的(de)釋放嚴重依賴于聚合(he)物的(de)初(chu)始水合(he)作用。在(zai)(zai)(zai)常規(gui)溶出(chu)試驗中,觀察到(dao)了(le)看似隨機的(de)快(kuai)(kuai)速釋放片(pian)(pian)劑(ji),并引發了(le)調查(cha)。根本原因被確(que)定(ding)與沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)有關(guan):一(yi)(yi)組(zu)(zu)六個不(bu)合(he)規(gui)的(de)五線(xian)圈(quan)(quan)日式沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)被混(hun)合(he)到(dao)一(yi)(yi)盒36個合(he)規(gui)的(de)七(qi)線(xian)圈(quan)(quan)沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)中。在(zai)(zai)(zai)聚合(he)物全(quan)部水合(he)之(zhi)(zhi)前,盤管數量的(de)減(jian)少(shao)使(shi)配方(fang)受到(dao)更快(kuai)(kuai)速的(de)侵蝕。這意味著實驗室應仔細(xi)控(kong)制(zhi)沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)組(zu)(zu),并采用標(biao)簽管理系統,以(yi)確(que)保在(zai)(zai)(zai)將沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)籃(lan)(lan)(lan)組(zu)(zu)引入實驗室之(zhi)(zhi)前對其進(jin)行標(biao)記和記錄(lu)。在(zai)(zai)(zai)對經批準的(de)產品進(jin)行沉(chen)(chen)降(jiang)(jiang)片(pian)(pian)設計轉換之(zhi)(zhi)前,進(jin)行全(quan)面(mian)風險評估(gu)以(yi)確(que)保與歷史數據相等也是很重要的(de)。

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其他常見問題與藥物相對于(yu)其平衡濃度過飽和(he)的方法有關,如(ru)下一個(ge)案例(li)研(yan)究所示。

案例10:采樣后(hou)沉淀

在合同制(zhi)造機構(CMO)使用槳(jiang)式裝置以50 rpm(60分(fen)鐘后+沖擊轉速200 rpm)在900 mL無(wu)酶模擬胃液(ye)(SGFsp)、pH 4.5的乙酸(suan)鹽緩沖液(ye)和(he)(he)pH 6.8的無(wu)酶模擬腸(chang)液(ye)(SIFsp)中進行具有pH依賴性溶(rong)(rong)出(chu)(chu)度的弱堿(jian)性開發藥物的比較溶(rong)(rong)出(chu)(chu)試(shi)驗。在SGFsp中溶(rong)(rong)出(chu)(chu)快速、穩定,但在pH 4.5和(he)(he)SIFsp pH 6.8下(xia)觀察到高(gao)可變性和(he)(he)出(chu)(chu)乎(hu)意料的高(gao)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)值(相對于低溶(rong)(rong)出(chu)(chu)度)(圖12A)

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由(you)于pH 4.5和SIFsp pH 6.8下的(de)溶出(chu)度(du)限制(zhi)了溶出(chu)過程(cheng),并且由(you)于在(zai)(zai)HPLC分析之前未稀釋(shi)CMO處(chu)的(de)溶出(chu)樣(yang)品(pin),因此評估了采樣(yang)期(qi)間/之后藥(yao)物過飽和和沉(chen)淀(dian)的(de)假設。在(zai)(zai)沒有(you)稀釋(shi)的(de)情(qing)況下,在(zai)(zai)公司(si)內部實驗室內重(zhong)復CMO實驗,證實了高(gao)可變性和意外的(de)高(gao)溶出(chu)值(zhi)。

相反(fan),在過(guo)濾后和HPLC分(fen)析之前引入稀釋步驟(用(yong)0.1N鹽(yan)酸1:1),得到了pH 4.5和SIFsp pH 6.8的顯著更(geng)低(di)(如預期(qi))和更(geng)穩健/更(geng)少的可變溶出結果,如圖(tu)12B所示。因(yin)此,可以假設在HPLC分(fen)析過(guo)程(cheng)中,沉淀(dian)的藥物顆粒(li)最有可能從HPLC瓶中取(qu)出并注(zhu)射(she)到HPLC系統中。反(fan)過(guo)來,在HPLC運行(xing)期(qi)間用(yong)流動相稀釋的沉淀(dian)顆粒(li)的注(zhu)射(she)導致了高可變性和HPLC柱上(shang)過(guo)高的“局部"藥物濃度。

4. 環境與(yu)人

溶出(chu)問(wen)題(ti),就像所有基于(yu)實(shi)驗室(shi)的問(wen)題(ti)一(yi)樣,可能是(shi)由(you)于(yu)在(zai)考慮不周的地點進行測試,或者(zhe)是(shi)由(you)于(yu)個(ge)(ge)人(ren)培(pei)訓(xun)不足(zu)造(zao)成的。觀(guan)察到一(yi)個(ge)(ge)訓(xun)練水平(ping)不足(zu)的例子,在(zai)人(ren)工取樣溶出(chu)時(shi)(shi),從溶出(chu)杯1到6觀(guan)察到明(ming)顯的正(zheng)偏差。這個(ge)(ge)問(wen)題(ti)是(shi)由(you)于(yu)分(fen)(fen)(fen)析(xi)師在(zai)1分(fen)(fen)(fen)鐘的時(shi)(shi)間(jian)(jian)內搖晃著放(fang)下(xia)藥片,而(er)槳葉在(zai)整(zheng)個(ge)(ge)時(shi)(shi)間(jian)(jian)內都沒有轉(zhuan)(zhuan)動(dong);在(zai)容器6中的片劑滴(di)下(xia)后(hou)(hou)開始攪(jiao)拌,然后(hou)(hou)在(zai)15分(fen)(fen)(fen)鐘取樣,再(zai)錯(cuo)開1分(fen)(fen)(fen)鐘。這一(yi)過程的最(zui)終結果是(shi),容器1中的片劑經(jing)歷(li)了5分(fen)(fen)(fen)鐘的停滯“浸泡",然后(hou)(hou)是(shi)15分(fen)(fen)(fen)鐘的槳葉轉(zhuan)(zhuan)動(dong),而(er)容器6經(jing)歷(li)了20分(fen)(fen)(fen)鐘的槳葉旋轉(zhuan)(zhuan),其他容器介于(yu)兩者(zhe)之間(jian)(jian)。這被確(que)定為實(shi)驗室(shi)培(pei)訓(xun)問(wen)題(ti),并通過對受影響實(shi)驗室(shi)的溶出(chu)技術分(fen)(fen)(fen)析(xi)師進行再(zai)培(pei)訓(xun),以及引入更清晰(xi)的手動(dong)溶出(chu)操作程序(即(ji),只(zhi)需停止槳足(zu)夠長的時(shi)(shi)間(jian)(jian),使藥片下(xia)沉,然后(hou)(hou)在(zai)錯(cuo)開時(shi)(shi)間(jian)(jian)再(zai)次(ci)打開槳)來解(jie)決。

溶(rong)出(chu)(chu)是(shi)一(yi)(yi)種視(shi)覺觀察(cha)非(fei)常(chang)(chang)(chang)(chang)重(zhong)要(yao)(yao)的(de)(de)技術。專家在(zai)(zai)(zai)調查(cha)過(guo)程中的(de)(de)第一(yi)(yi)個問題(ti)通(tong)常(chang)(chang)(chang)(chang)是(shi),“溶(rong)出(chu)(chu)杯的(de)(de)情況如何?"讓(rang)受過(guo)良好培訓的(de)(de)分(fen)(fen)析師(shi)在(zai)(zai)(zai)溶(rong)出(chu)(chu)過(guo)程中進行觀察(cha),并在(zai)(zai)(zai)觀察(cha)潛在(zai)(zai)(zai)問題(ti)時(shi)使用手機(ji)(ji)或其(qi)他實驗室記(ji)錄(lu)(lu)(lu)設備拍攝照片或視(shi)頻(pin),通(tong)常(chang)(chang)(chang)(chang)可(ke)以證(zheng)明這(zhe)對(dui)于找(zhao)到根本原因(yin)(yin)是(shi)非(fei)常(chang)(chang)(chang)(chang)寶貴(gui)的(de)(de)。或者,在(zai)(zai)(zai)開發過(guo)程中,配備適當放置的(de)(de)攝像機(ji)(ji)(例如下圖的(de)(de)攝像裝置)和(he)所有(you)溶(rong)出(chu)(chu)測試的(de)(de)視(shi)頻(pin)記(ji)錄(lu)(lu)(lu)的(de)(de)儀(yi)器設置尤(you)其(qi)有(you)助于減(jian)輕分(fen)(fen)析師(shi)注意異常(chang)(chang)(chang)(chang)活(huo)動、執行觀察(cha)和(he)/或記(ji)錄(lu)(lu)(lu)證(zheng)據的(de)(de)負擔,同(tong)時(shi)遵(zun)守(shou)采樣時(shi)間要(yao)(yao)求。觀察(cha)錐形(xing)、“舞動"、漂浮、薄膜形(xing)成、膠囊溶(rong)出(chu)(chu)過(guo)程中的(de)(de)破裂點、過(guo)量氣(qi)泡、泡沫(mo)或材(cai)料粘附在(zai)(zai)(zai)槳/容器上,對(dui)于確定異常(chang)(chang)(chang)(chang)溶(rong)出(chu)(chu)性能是(shi)否(fou)存在(zai)(zai)(zai)任何肉眼(yan)可(ke)見的(de)(de)原因(yin)(yin)非(fei)常(chang)(chang)(chang)(chang)重(zhong)要(yao)(yao)。因(yin)(yin)此,在(zai)(zai)(zai)進行溶(rong)出(chu)(chu)試驗時(shi),最好培訓分(fen)(fen)析師(shi)定期(qi)記(ji)錄(lu)(lu)(lu)目視(shi)觀察(cha)結果。

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解散(san)調查中的(de)一(yi)個(ge)重要步(bu)驟是分析師訪談或方(fang)法演(yan)練(有時稱為(wei)Gemba walk)。通過(guo)觀察(cha)實驗(yan)室正在(zai)(zai)(zai)進行的(de)測(ce)試,而不是假設(she)測(ce)試是按(an)照經理或專家(jia)的(de)期望進行的(de),從而在(zai)(zai)(zai)調查中取(qu)得了(le)(le)許多突破。在(zai)(zai)(zai)一(yi)個(ge)例子(zi)中,觀察(cha)到了(le)(le)方(fang)法性能的(de)突然變化(hua),只有在(zai)(zai)(zai)方(fang)法演(yan)練過(guo)程中,溶出專家(jia)才發現另一(yi)個(ge)由不同組安裝的(de)設(she)備在(zai)(zai)(zai)實驗(yan)室工作臺上引(yin)起了(le)(le)過(guo)度振(zhen)動,影響了(le)(le)溶出測(ce)試。

環境和人的最終組(zu)成部分(fen)是數據(ju)(ju)(ju)完(wan)整性和驗(yan)證。當(dang)觀察到異常結果時,應該由第二(er)位科學家檢查數據(ju)(ju)(ju),并確認(ren)錯誤(wu),確保沒有簡單(dan)的解釋,如轉錄或計(ji)算錯誤(wu)。在開始任何調查之(zhi)前,應根據(ju)(ju)(ju)實驗(yan)室第二(er)科學家審查程序檢查所有異常溶(rong)出數據(ju)(ju)(ju)。

5. 檢(jian)測

魚骨圖上(shang)的(de)(de)最后一個(ge)區域(yu)是標(biao)準(zhun)溶液和樣(yang)品溶液中藥(yao)物濃度的(de)(de)測量。應對方法系統(tong)適用(yong)性標(biao)準(zhun)進(jin)行檢查和趨勢分析,以(yi)確保在(zai)預期范圍(wei)內運(yun)行。異常的(de)(de)高或(huo)(huo)低標(biao)準(zhun)響應可能表明參考標(biao)準(zhun)品的(de)(de)稱重或(huo)(huo)溶出(chu)存在(zai)問題,或(huo)(huo)燒(shao)瓶尺寸、紫(zi)外比色(se)皿路徑(jing)長(chang)度或(huo)(huo)波長(chang)不正確。

如果使用色譜法,應(ying)謹慎檢查流(liu)(liu)動(dong)相,以確(que)保(bao)它們已正(zheng)確(que)制備,在保(bao)質期內,具(ju)有正(zheng)確(que)的(de)(de)pH值(zhi),并(bing)安(an)裝在正(zheng)確(que)的(de)(de)流(liu)(liu)動(dong)相管線上。同樣,應(ying)檢查色譜柱,以確(que)保(bao)選擇了(le)正(zheng)確(que)的(de)(de)相、尺寸(cun)和粒度。

如(ru)果該(gai)方(fang)法(fa)未明確(que)說明如(ru)何(he)進(jin)行溶出(chu)計(ji)算,或者(zhe)該(gai)方(fang)法(fa)處于早期開發階(jie)段,且未充分(fen)定義(yi)和驗證,則(ze)溶出(chu)計(ji)算本(ben)身可能(neng)是(shi)問(wen)題(ti)的(de)根源。由于不(bu)(bu)正確(que)或不(bu)(bu)一致地使用溶出(chu)百分(fen)比值的(de)計(ji)算,出(chu)現了(le)問(wen)題(ti)。這些通常(chang)是(shi)由于取樣和針頭沖(chong)洗(xi)導致的(de)運(yun)行過程中體(ti)積變化導致的(de)。這可以通過使用經驗證的(de)工(gong)具和/或現成的(de)計(ji)算工(gong)具來處理數據而容易(yi)地避免。所(suo)有(you)溶出(chu)杯的(de)持(chi)續(xu)低(di)或高結果通常(chang)與計(ji)算問(wen)題(ti)或稀(xi)釋系數問(wen)題(ti)有(you)關。

對于片劑重量(liang)、測定或沖擊轉速時(shi)間點(dian)的標(biao)準化,應(ying)謹慎(shen)使用單(dan)獨(du)的溶出杯校(xiao)正,并應(ying)明確標(biao)記為(wei)已校(xiao)正的數(shu)(shu)據(ju),以避免在與(yu)未校(xiao)正的歷(li)史數(shu)(shu)據(ju)進行比較時(shi)得出錯(cuo)誤的結論。

最后,重要的是確保所有(you)分(fen)析均在樣品和標準(zhun)溶液的穩定性窗(chuang)口內進(jin)行(xing),并且所有(you)分(fen)析樣品均正確儲存在實驗室內(例(li)如,如果需要,應避光),因為未能(neng)按(an)照驗證儲存樣品可能(neng)會使(shi)任何數據失效。


偏差調查總結

溶出方法是多元的。為了確保結果反映真實的產品性能,并防止對產品性能的錯誤結論,必須在溶出方法中引入適當的控制措施。需要對方法、設備、材料、測量、人員和環境的潛在問題有充分的了解,以確保穩定和可重復的溶出性能。最小化操作因素的可變性將有助于增強產品的理解,并避免在產品生命周期后期進行昂貴的調查。投資分析師培訓計劃,了解設備組合的能力,引入質量控制(如審計跟蹤和文件檢查),并優先考慮設計良好的穩健性和耐用性研究,應減少溶出方法調查。




原文:Dissolution Method Troubleshooting: An Industry Perspective,James Mann等




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