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淺析FDA指導原則中對申報用Franz測試裝置的要求

更新時間:2022-12-06      點擊次數:1711

前言:

美(mei)國(guo)FDA于2022年10月(yue)發布了最新工業指南(nan)《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》,指南(nan)中469-475行提(ti)到(dao):“The equipment, methodologies, and study conditions used in the IVPT pilot study (and the eventual IVPT pivotal study) should be appropriately validated or qualified. If an applicant elects to use equipment, methodologies, or study conditions that are different from those recommended in this guidance, the applicant should demonstrate why it was necessary and scientifically justified to do so. Detailed protocols and well-controlled study procedures are recommended to ensure the precise control of dosing, sampling, and other IVPT study parameters, as well as potential sources of experimental bias(原文截(jie)圖(tu)如(ru)圖(tu)1).”

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圖1 《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》節選


原文(wen)翻譯如下:“IVPT前期研(yan)究(jiu)(jiu)(以及最終(zhong)的IVPT關(guan)鍵(jian)研(yan)究(jiu)(jiu))中使(shi)用的設備(bei)、方法和(he)研(yan)究(jiu)(jiu)條件應經過適當(dang)驗(yan)證或鑒定。如果申(shen)請人(ren)選擇使(shi)用與本指南(nan)中建議(yi)的不同的設備(bei)、方法或研(yan)究(jiu)(jiu)條件,申(shen)請人(ren)應證明這樣做的必要性(xing)和(he)科學合理(li)性(xing)。建議(yi)采用詳(xiang)細的方案和(he)控制良好的研(yan)究(jiu)(jiu)程序,以確保精確控制給(gei)藥、取樣和(he)其他IVPT研(yan)究(jiu)(jiu)參(can)數,以及實驗(yan)偏(pian)差的潛在來源。”

鑒于FDA要(yao)求申請人證明(ming)使用(yong)非指南中的(de)(de)(de)設(she)備的(de)(de)(de)必要(yao)性(xing)和科學性(xing),為(wei)了避免各(ge)位(wei)研(yan)究(jiu)人員使用(yong)非法規設(she)備所帶來的(de)(de)(de)風險(xian),銳(rui)拓儀器特(te)結合現(xian)行版USP<1724>章節及即將實(shi)施(shi)的(de)(de)(de)USP<1724>征(zheng)求意見稿的(de)(de)(de)內容(rong),為(wei)各(ge)位(wei)制藥同(tong)仁分析一下(xia)FDA要(yao)求中建議的(de)(de)(de)USP<1724>標準擴散池的(de)(de)(de)使用(yong)方(fang)式。

 

 

 

分析方(fang)法

分(fen)析(xi)根據(ju)《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》要求,對其支持的(de)現行(xing)版(ban)USP<1724>章節中使用(yong)的(de)Franz擴散池 Model A/B/C進行(xing)結構分(fen)析(xi),為(wei)制藥同仁提(ti)供各種Model的(de)優缺點(dian)與使用(yong)范圍(wei)。

同時(shi)為(wei)了(le)加強(qiang)本(ben)文的(de)前瞻性,避免廣大(da)同仁(ren)(ren)選(xuan)擇了(le)沒有未來的(de)老(lao)舊測試裝置(zhi),本(ben)文也對未來即將施行(xing)的(de)征求意見(jian)稿(gao)USP<1724>章節(jie)Model 4/5進行(xing)了(le)分析,讓廣大(da)同仁(ren)(ren)及時(shi)了(le)解FDA最新的(de)測試趨(qu)勢要求。


1) USP<1724>Model A

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USP<1724>Model A是一款(kuan)早期的(de)自動化(hua)產品(pin)(如(ru)(ru)圖2),D與E是水浴循(xun)環通道,其取樣(yang)(yang)(yang)方式(shi)為(wei)部分取樣(yang)(yang)(yang),到達取樣(yang)(yang)(yang)時(shi)間點時(shi),設備向A中注入(ru)少量體積(ji)(ji)(如(ru)(ru)0.2ml)的(de)新鮮的(de)接受液(ye)(ye),由于在取樣(yang)(yang)(yang)之前,擴(kuo)(kuo)散(san)(san)池中是充滿接受液(ye)(ye)的(de),當注入(ru)新鮮的(de)接受液(ye)(ye),受擴(kuo)(kuo)散(san)(san)池固定容積(ji)(ji)的(de)影響(xiang),樣(yang)(yang)(yang)品(pin)會從下往上從B出口(kou)擠(ji)出少量樣(yang)(yang)(yang)品(pin)用于自動化(hua)檢測【1】。

設計優點(dian):通過壓注(zhu)接受液置換等量樣(yang)品的方法避免了(le)擴散池被抽(chou)空后產生(sheng)氣泡(pao)的問題,同時也比(bi)較(jiao)容易(yi)實現(xian)自(zi)動(dong)化(hua)取樣(yang)。

設計缺點:由于(yu)攪拌混合的(de)(de)(de)影響,當從(cong)A口注入(ru)新鮮(xian)的(de)(de)(de)接受(shou)(shou)液(ye)(ye),在從(cong)B口中擠出(chu)接受(shou)(shou)液(ye)(ye)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)同時(shi)(shi),B中擠出(chu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)是否能夠充分(fen)代表該(gai)取樣(yang)(yang)時(shi)(shi)間點下(xia)擴(kuo)散池中的(de)(de)(de)真(zhen)實樣(yang)(yang)品(pin)(pin)濃(nong)度(du)呢?需要研(yan)究者進行充分(fen)的(de)(de)(de)論證;同時(shi)(shi),從(cong)A口中注入(ru)接受(shou)(shou)液(ye)(ye)會造(zao)成(cheng)池體內(nei)壓力增大(da),容易導(dao)致(zhi)部(bu)分(fen)接受(shou)(shou)液(ye)(ye)向(xiang)濾(lv)膜端(即C端)反向(xiang)滲透(tou);因為存在反向(xiang)滲透(tou)的(de)(de)(de)行為,可能導(dao)致(zhi)注入(ru)的(de)(de)(de)補液(ye)(ye)量的(de)(de)(de)體積(ji)大(da)于(yu)實際取得的(de)(de)(de)接受(shou)(shou)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)體積(ji),導(dao)致(zhi)補液(ye)(ye)與取樣(yang)(yang)不(bu)等(deng);另外,如果接受(shou)(shou)液(ye)(ye)從(cong)C端反向(xiang)滲透(tou),造(zao)成(cheng)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)被接受(shou)(shou)液(ye)(ye)浸泡,會對樣(yang)(yang)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)真(zhen)實釋(shi)放行為產生(sheng)重大(da)影響,進而無法(fa)滿足Higuchi方程模型的(de)(de)(de)前提條件。

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圖2 Model A的(de)工作模式

2)USP<1724>Model B

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USP<1724>Model B是(shi)一款目前通用的(de)擴(kuo)散(san)(san)池(chi)模(mo)型(如圖3),B與(yu)(yu)C是(shi)水浴循(xun)環通道,其取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)方式為部分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)或(huo)者(zhe)全(quan)(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang),Model B擴(kuo)散(san)(san)池(chi)模(mo)型中(zhong)的(de)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)、補液(ye),排(pai)(pai)氣(qi)都通過A口(kou)進行。到達取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)時(shi)間點時(shi),(手動)從A口(kou)中(zhong)取(qu)(qu)(qu)出(chu)少量樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(部分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang))或(huo)者(zhe)傾(qing)(qing)倒出(chu)所有樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(全(quan)(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang))用于分(fen)析,注入接受(shou)(shou)液(ye)/(補液(ye))與(yu)(yu)排(pai)(pai)氣(qi)泡等(deng)(deng)操作再從A口(kou)回補等(deng)(deng)量的(de)接受(shou)(shou)液(ye)(部分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang))或(huo)者(zhe)重新充(chong)滿所有接受(shou)(shou)液(ye)(全(quan)(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)),(手動)傾(qing)(qing)斜擴(kuo)散(san)(san)池(chi)排(pai)(pai)出(chu)氣(qi)泡并(bing)繼(ji)續完(wan)成(cheng)測(ce)試。與(yu)(yu)Model C 相比,Model B的(de)密封圈D避免液(ye)體樣(yang)(yang)(yang)品(pin)漏(lou)液(ye),故Model B常用于乳液(ye)等(deng)(deng)流動性較強的(de)半(ban)固(gu)體制劑(ji)測(ce)試。

設計優點:可(ke)以實現部分取(qu)(qu)樣(yang)(yang)與全(quan)取(qu)(qu)樣(yang)(yang);取(qu)(qu)樣(yang)(yang)時出現交叉污(wu)染(ran)風險較低,得到的樣(yang)(yang)品(pin)*代表擴散(san)池中(zhong)的藥(yao)液濃度。

設計缺點:自動化程(cheng)度(du)低(di);擴散(san)池連著水浴(yu)循環管道導致(zhi)在全取樣(yang)時拿出(chu)容(rong)器進行傾倒較為困(kun)難(nan),并且(qie)排氣泡(pao)操作(zuo)也難(nan)以操作(zuo);A口對應的(de)斜壁管道細長(chang),且(qie)直徑(jing)較小(xiao),此(ci)種擴散(san)池的(de)設計造成傾倒溶(rong)液與排除氣泡(pao)的(de)操作(zuo)困(kun)難(nan),不(bu)利于實(shi)驗人員的(de)手動操作(zuo),工作(zuo)效率低(di),使用便捷性不(bu)高(gao)。

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圖3 Model B的工(gong)作模式(shi)


3)USP<1724>Model C

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USP<1724>Model C也(ye)是一款目前通用(yong)的(de)擴(kuo)散(san)(san)池(chi)模型,操(cao)作方(fang)式與(yu)Model B類(lei)似(si)(如圖3),B與(yu)C是水浴(yu)循(xun)環通道,其取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang)方(fang)式為部(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang)或(huo)者全(quan)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang),Model C擴(kuo)散(san)(san)池(chi)中的(de)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang),注入接受(shou)液與(yu)排(pai)氣泡(pao)都通過(guo)A口(kou)進(jin)行。到達(da)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang)時(shi)間(jian)點(dian)時(shi),(手動)從(cong)A口(kou)中取(qu)(qu)(qu)(qu)出(chu)(chu)少量樣(yang)品(部(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang))或(huo)者傾(qing)倒出(chu)(chu)所(suo)有樣(yang)品(全(quan)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang))用(yong)于(yu)分(fen)析,再(zai)從(cong)A口(kou)回補等量的(de)接受(shou)液(部(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang))或(huo)者重新充滿所(suo)有接受(shou)液(全(quan)取(qu)(qu)(qu)(qu)樣(yang)),(手動)傾(qing)斜擴(kuo)散(san)(san)池(chi)排(pai)出(chu)(chu)氣泡(pao)并繼續完成測(ce)試。與(yu)Model B相比,Model C缺少密封(feng)圈結(jie)構D,所(suo)以建議把本(ben)擴(kuo)散(san)(san)池(chi)用(yong)于(yu)流動性差的(de)半固體制劑,例如乳膏等。

設計優(you)點:與Model B相似。

設計缺點:也與Model B相似(si),但不能用(yong)于流動性強的半固體制劑的上樣,例如(ru):乳液。


4)USP<1724>Model 4

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USP<1724>Model 4是一款目前通用(yong)的擴散(san)池模型(如圖4),在(zai)USP<1724>征求(qiu)意見稿被(bei)新(xin)增(zeng)。與Model B/C相比,取(qu)(qu)消了水浴加(jia)(jia)熱(re),改為(wei)干加(jia)(jia)熱(re)。其取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)方式(shi)為(wei)部(bu)分(fen)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)或者(zhe)全取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang),Model4 的取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang),注入(ru)接(jie)受液(補液)與排氣泡都通過A口(kou)進(jin)行。到達(da)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)時間(jian)點(dian)時,(手動(dong))從(cong)A口(kou)中取(qu)(qu)出少(shao)量樣(yang)(yang)(yang)(yang)品(部(bu)分(fen)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang))或者(zhe)傾(qing)倒(dao)出所有(you)樣(yang)(yang)(yang)(yang)品(全取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang))用(yong)于分(fen)析,再從(cong)A口(kou)回補等量的接(jie)受液(部(bu)分(fen)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang))或者(zhe)重新(xin)充(chong)滿所有(you)接(jie)受液(全取(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)),(手動(dong))傾(qing)斜擴散(san)池排出氣泡并繼續完成測試。

設計優點:可以(yi)實現部分(fen)取樣與全(quan)取樣;取樣時出現交(jiao)叉污染(ran)風險較低,得到的樣品*代表擴散池(chi)中的藥液濃度;使用干加熱的方式(shi)避免(mian)連著水浴管道,方便傾(qing)倒樣品與排除氣泡,提高使用的便捷性。

設計缺點:自動化程(cheng)度低;A管道細長(chang),且直徑太小,傾(qing)倒溶液(ye)與排除氣泡(pao)的(de)操作困難。

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圖4 USP Model 4的(de)工作模式

 

5)USP<1724>Model 5

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USP<1724>Model 5是一(yi)款目前通(tong)(tong)用(yong)的(de)(de)大型(xing)測試系統(如圖5),在USP<1724>征(zheng)求意見稿(gao)中(zhong)被新增。與(yu)(yu)Model 4相(xiang)比,Model 5的(de)(de)接(jie)受液(ye)的(de)(de)體(ti)積(ji)可以通(tong)(tong)過更(geng)換轉子(zi)與(yu)(yu)頂蓋實現(xian)不同的(de)(de)接(jie)受液(ye)體(ti)積(ji)與(yu)(yu)不同的(de)(de)制劑暴(bao)露面(mian)積(ji),讓方(fang)法(fa)開(kai)發過程中(zhong)實驗參數的(de)(de)選(xuan)擇更(geng)為靈活。其取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)方(fang)式為部(bu)(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)或(huo)者全(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang),取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)、注入接(jie)受液(ye)(補(bu)(bu)液(ye))與(yu)(yu)排(pai)氣(qi)泡(pao)(pao)(pao)都通(tong)(tong)過A口(kou)進行(xing),但是Model 5 的(de)(de)A口(kou)對應的(de)(de)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)臂的(de)(de)管道更(geng)粗,方(fang)便傾(qing)倒液(ye)體(ti)與(yu)(yu)排(pai)氣(qi)泡(pao)(pao)(pao)。到達(da)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)時(shi)間點(dian)時(shi),(機械自動(dong)(dong))從(cong)A口(kou)中(zhong)取(qu)(qu)(qu)出少量樣(yang)(yang)(yang)品(部(bu)(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang))或(huo)者(手動(dong)(dong))傾(qing)倒出所有樣(yang)(yang)(yang)品(全(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang))用(yong)于分(fen)析,再從(cong)A口(kou)(自動(dong)(dong))回補(bu)(bu)等(deng)量的(de)(de)接(jie)受液(ye)(部(bu)(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang))或(huo)者(手動(dong)(dong))重新充滿所有接(jie)受液(ye)(全(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)),全(quan)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)時(shi),需要(yao)(手動(dong)(dong))傾(qing)斜擴散(san)池排(pai)出氣(qi)泡(pao)(pao)(pao)并繼續完(wan)成測試,部(bu)(bu)分(fen)取(qu)(qu)(qu)樣(yang)(yang)(yang)因未產生(sheng)氣(qi)泡(pao)(pao)(pao)故無(wu)需(手動(dong)(dong))傾(qing)斜擴散(san)池排(pai)出氣(qi)泡(pao)(pao)(pao)。

設(she)計優點:可(ke)以實現(xian)部分取(qu)樣(yang)(yang)與(yu)全取(qu)樣(yang)(yang);取(qu)樣(yang)(yang)時出現(xian)交(jiao)叉污染風險較低(di),得到的(de)(de)樣(yang)(yang)品*代表擴(kuo)散(san)池中的(de)(de)藥(yao)液(ye)濃(nong)度;使用干加熱的(de)(de)方(fang)式避(bi)免(mian)連(lian)著水浴管道,方(fang)便傾倒(dao)樣(yang)(yang)品與(yu)排除氣(qi)(qi)泡(pao)。能夠通(tong)過更換配件(高、低(di)轉子(zi))實現(xian)多種溶(rong)(rong)媒體(ti)積、多種樣(yang)(yang)品的(de)(de)暴露面(mian)積;較大內徑的(de)(de)斜取(qu)樣(yang)(yang)臂(bei),使得更容易傾倒(dao)擴(kuo)散(san)池中的(de)(de)溶(rong)(rong)液(ye)與(yu)氣(qi)(qi)泡(pao);在部分取(qu)樣(yang)(yang)時不需要抽空接受液(ye),降(jiang)低(di)大量氣(qi)(qi)泡(pao)的(de)(de)產生(sheng)的(de)(de)可(ke)能性。

設計缺(que)點:多種(zhong)轉子、頂蓋(gai)、擴(kuo)散(san)池組合,需要(yao)使用者(zhe)對自身樣品比(bi)較了解,選擇合適(shi)的擴(kuo)散(san)池對藥(yao)物進行分析。

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圖5 USP Model 5的工作(zuo)模式(shi)

 

 

 

總結

 

 

本分析根據《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》中建議申請人選擇使用USP<1724>中建議的擴散池進行前期實驗研究與申報問題,總結了當前版USP<1724>與未來即將實行的USP<1724>征求意見稿版中的相關擴散池的優缺點,讓各位制藥同仁能夠根據自身需求選擇適合具體研究用的Franz擴散池裝置。

當研究者使用的擴散池設備不屬于當前現行USP<1724>(Model A,B,C)及未來即將施行的新版USP<1724>(Model A,B,C,新增Model 4,5)時,應根據《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》中的規條款的要求:“如果申請人選擇使用與本指南中建議的不同的設備、方法或研究條件,申請人應證明這樣做的必要性和科學合理性。”提前證明選擇的相應的設備的必要性和科學合理性,以便應對相應的審查。

 

參考文獻(xian):

【1】A Primer on Automating the Vertical Diffusion Cell (VDC) Royal Hanson* and John Heaney Dissolution Technologies | MAY 2013 DOI:dx.doi.org / 10.14227 / DT200213P40

 

 

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