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振動可能導致溶出結果減小 FDA相關研究解讀(上篇)

更新時間:2021-10-25      點擊次數:1762

振動(dong)會影響溶出(chu)(chu)度測試結果,不(bu)過可能(neng)很(hen)多人會單(dan)純地(di)認為振動(dong)僅(jin)僅(jin)是引起溶出(chu)(chu)結果增大的一個(ge)因素。其實振動(dong)的影響十分復雜,而且在某(mou)些情況(kuang)下,振動(dong)會引起溶出(chu)(chu)結果減少。

 

本文將根據美國(guo)食品藥(yao)品監督管理局(FDA)藥物評(ping)價(jia)研究中心的(de)(de)數篇(pian)有關(guan)振動(dong)影響(xiang)溶出(chu)測試的(de)(de)研究文獻(研究主要涉(she)及槳(jiang)法和籃法),為大家整理(li)和解讀(du)相關(guan)的(de)(de)研究結果(guo)。

 

由于整體篇幅(fu)比較(jiao)大,故本文將分開上下(xia)兩篇呈現。

 

關于振動

振動一般來源于溶(rong)(rong)出系統(tong)本身(shen)或溶(rong)(rong)出系統(tong)所(suo)在的環境。

 

溶出系統的(de)振動源包(bao)括:攪(jiao)拌(ban)電機、水(shui)浴(yu)槽(cao)循環(huan)水(shui)泵、磨損(sun)的(de)軸垂等。

 

外部(bu)環境的(de)振動源包括:房(fang)間(jian)的(de)HVAC系統,人員頻繁開關抽屜或柜門(men)引(yin)起的桌面振動(dong)、有振動(dong)的實驗儀器(qi)(例如:真空泵、振動(dong)混合儀、通風柜、超聲(sheng)水浴(yu))等。

 

研究(jiu)顯(xian)示,當垂直方(fang)向或水平方(fang)向上(shang)振動的方(fang)均根(RMS)大于0.01g時,會(hui)對溶(rong)出度(du)測(ce)試結果造成影響。當RMS小于0.008g,振動不會影響溶出結(jie)果。

 

一個穩定可靠的(de)溶出系統本身的(de)振動是很低的(de),RMS一般(ban)可(ke)以(yi)控(kong)制在(zai)0.005g以(yi)下,并(bing)且可(ke)以(yi)通過有效(xiao)手段加(jia)以(yi)檢測和定(ding)期監(jian)控(kong)。而(er)來源于環境的振(zhen)動更加(jia)復雜和不可(ke)控(kong)。所以(yi)FDA的(de)研究主(zhu)要針對(dui)環境振(zhen)動進(jin)行(xing)。

 

由于FDA的這個研(yan)究(jiu)(jiu)項目跨度有數年之久,研(yan)究(jiu)(jiu)結(jie)果比較繁雜,且(qie)新的研(yan)究(jiu)(jiu)結(jie)果會對部分舊的研(yan)究(jiu)(jiu)結(jie)論(lun)進行修正和補(bu)充,故本文僅針(zhen)對環(huan)境振動的主要研(yan)究(jiu)(jiu)結(jie)果進行歸納。

 

 

不同振動類型的影響

研(yan)究文獻Vibration Effects on Dissolution Tests with USP Apparatuses 1 and 2將可以產生振動的儀(yi)器(qi)(真空泵(beng)和混合儀(yi))放(fang)到溶出儀(yi)正下方。振動儀(yi)器(qi)運行時,溶出儀(yi)水平(ping)方向(xiang)X軸的振動RMS和振動(dong)位(wei)移(yi)最為顯(xian)著。

真(zhen)空泵的(de)振動是高頻率低振幅,混合儀的(de)振動是低頻率高振幅。研究發現(xian)這兩(liang)種不同(tong)的(de)振動狀態(tai)會對10mg潑尼松片的(de)溶出結果造成明顯不同(tong)的(de)影(ying)響。

 

(1) 對籃(lan)法溶出(chu)結果的影響:

真空泵(beng)的振動會導(dao)致(zhi)10mg潑尼松片(pian)的溶(rong)出結果(guo)上升。而(er)混合(he)儀的振動影響則(ze)比(bi)較復雜,在(zai)溶(rong)出實驗的前期(0~10min),樣品的溶(rong)出率(lv)出現明顯上升,但樣品在(zai)20~90min的溶(rong)出率(lv)卻明顯小于沒(mei)有(you)振動的情(qing)況。

 

圖片12.png

 

 

正常實驗過程中,10mg潑尼(ni)松片會在(zai)小于5分鐘的時間內在(zai)轉(zhuan)籃(lan)中快速(su)崩解,崩解后的顆粒會逐(zhu)漸從籃(lan)中出來,沉入容器底部,但不會堆積形成錐體。

 

研究認為,由于(yu)混(hun)(hun)合儀(yi)(yi)的(de)(de)(de)振動(dong)會(hui)(hui)(hui)在水平方向產(chan)生(sheng)很(hen)大(da)的(de)(de)(de)振動(dong)位移,在前期會(hui)(hui)(hui)極大(da)地(di)加速(su)(su)潑(po)尼松片的(de)(de)(de)崩解而導致(zhi)溶出(chu)(chu)率(lv)顯著(zhu)上(shang)升,并(bing)使崩解后(hou)的(de)(de)(de)顆(ke)粒快(kuai)速(su)(su)地(di)從(cong)(cong)轉(zhuan)籃中出(chu)(chu)來。然而顆(ke)粒從(cong)(cong)轉(zhuan)籃中進入溶出(chu)(chu)杯(bei)的(de)(de)(de)開放空間后(hou),它們會(hui)(hui)(hui)逐漸沉降(jiang)(jiang)到溶出(chu)(chu)杯(bei)底(di)部(bu)。由于(yu)在籃法(fa)的(de)(de)(de)測試條件下(xia)(50rpm),溶出(chu)(chu)杯(bei)底(di)的(de)(de)(de)流速(su)(su)遠(yuan)低(di)于(yu)轉(zhuan)籃內的(de)(de)(de)流速(su)(su),混(hun)(hun)合儀(yi)(yi)的(de)(de)(de)振動(dong)也無法(fa)在溶出(chu)(chu)杯(bei)底(di)產(chan)生(sheng)顯著(zhu)的(de)(de)(de)攪動(dong)。這些更快(kuai)沉降(jiang)(jiang)到杯(bei)底(di)的(de)(de)(de)顆(ke)粒在低(di)流速(su)(su)環境(jing)下(xia)的(de)(de)(de)溶出(chu)(chu)率(lv)會(hui)(hui)(hui)顯著(zhu)減少(shao),從(cong)(cong)而導致(zhi)整體溶出(chu)(chu)結(jie)果明(ming)顯降(jiang)(jiang)低(di)。

 

當使(shi)用真空泵作為振(zhen)動(dong)源(yuan)時,雖然其(qi)振(zhen)動(dong)頻率(120Hz)高(gao)于(yu)混(hun)合儀,但是振(zhen)動(dong)位移、速(su)(su)度和加(jia)(jia)速(su)(su)度均相對更(geng)(geng)小。崩解(jie)后的(de)顆(ke)粒仍然會(hui)更(geng)(geng)多(duo)地停留在轉(zhuan)籃中,此(ci)時振(zhen)動(dong)效果(guo)與原來轉(zhuan)籃的(de)旋轉(zhuan)運(yun)動(dong)疊加(jia)(jia),產生(sheng)更(geng)(geng)高(gao)的(de)流(liu)體剪切力,使溶(rong)出(chu)結果(guo)升高(gao)。

 

(2)對槳法(fa)溶出結果的影響:

測試結果如下圖所(suo)示,無論是真(zhen)空泵(beng)還(huan)是混合儀(yi)都會(hui)導致槳法溶(rong)出結果升(sheng)高,且振動位移(yi)、速度(du)(du)和加速度(du)(du)更(geng)大的混合儀(yi)影響更(geng)加顯著。

另外,如果(guo)在溶出實驗測試過程中(zhong)途(tu)(30min)引入振動,溶出結(jie)果(guo)也(ye)會(hui)受到振動的影響(xiang)而升高。

 

圖片13.png

 


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振(zhen)動對不(bu)同樣品的影響

研究指出(chu),不同類型的(de)樣(yang)品對振(zhen)動的(de)敏感(gan)性不一樣(yang)。例如,在相同的(de)振(zhen)動環(huan)境(jing)下對非(fei)崩解(jie)型水楊酸片進行溶出(chu)測(ce)試,結果發現:

 

(1)在(zai)槳法測試條(tiao)件下,真空泵和混合儀的(de)振動對(dui)水楊酸片(pian)的(de)溶出結果幾乎(hu)沒有影響。

圖片15.png

 


(2)在籃(lan)法測試條件下,真(zhen)空泵的(de)振動(dong)(dong)對水楊酸(suan)片的(de)溶出結果(guo)幾乎(hu)沒有影(ying)響(xiang)。混合儀的(de)振動(dong)(dong)會導致其溶出結果(guo)略微上升,但30min時間t檢驗(yan)(95%置信水平)的結果為(wei)0.39,表示(shi)兩者在統計學上沒有差(cha)異。

圖片16.png

 

水楊(yang)酸片是一種(zhong)非崩(beng)解型片劑,在溶出過程(cheng)中會尺寸減小,但(dan)保持原樣。研究結果表明,該類型的非崩(beng)解型片劑對振(zhen)動的敏感性(xing)低(di)于崩(beng)解型的潑尼松片。

 

研究認為(wei)(wei),振(zhen)動是(shi)通(tong)過改變樣品的擴(kuo)散層以影響(xiang)其溶(rong)解(jie)結果,之所以水(shui)楊(yang)酸片的溶(rong)出(chu)結果沒有(you)受(shou)到振(zhen)動的影響(xiang),可(ke)能是(shi)因為(wei)(wei)在溶(rong)出(chu)過程(cheng)中水(shui)楊(yang)酸片周圍(wei)的擴(kuo)散層面積(ji)(ji)比潑尼松片大量崩解(jie)顆粒周圍(wei)的總擴(kuo)散層面積(ji)(ji)小得多(duo),而研究使用的振(zhen)動水(shui)平不足以顯著改變水(shui)楊(yang)酸片周圍(wei)的擴(kuo)散層面積(ji)(ji)。

 

小結:

振(zhen)動(dong)(dong)對(dui)溶(rong)出(chu)(chu)結(jie)(jie)果的(de)(de)影響十分(fen)復雜,不(bu)(bu)同(tong)(tong)振(zhen)動(dong)(dong)類(lei)型對(dui)不(bu)(bu)同(tong)(tong)樣品的(de)(de)影響不(bu)(bu)盡相同(tong)(tong),樣品的(de)(de)溶(rong)出(chu)(chu)結(jie)(jie)果可能會出(chu)(chu)現升(sheng)高、不(bu)(bu)變(bian)甚(shen)至下降。且環境振(zhen)動(dong)(dong)具(ju)有(you)(you)隨機性和不(bu)(bu)可預知性,溶(rong)出(chu)(chu)測試一旦受到環境振(zhen)動(dong)(dong)的(de)(de)影響而(er)出(chu)(chu)現結(jie)(jie)果偏差,后續的(de)(de)調(diao)查過(guo)程將十分(fen)麻(ma)煩(fan)。所以在(zai)執行溶(rong)出(chu)(chu)實驗前,應務必排除所有(you)(you)環境振(zhen)動(dong)(dong)因素。

 

研究使用的混合儀所(suo)產(chan)生的X軸上的(de)振動(dong)位移高達0.11mm,RMS為(wei)0.09g,振動(dong)度(du)較大。但當環境的(de)隨機振動(dong)減少到一(yi)定程度(du),潑尼松(song)片的(de)槳法溶出(chu)(chu)測試結果(guo)將變得十分微(wei)妙(miao)。另外,考慮到一(yi)般情況下振動(dong)儀(yi)(yi)器(qi)更可能是在溶出(chu)(chu)儀(yi)(yi)旁邊使用,而不是正下方,其振動(dong)對溶出(chu)(chu)實驗的(de)影(ying)響(xiang)也會發生變化。以上這些,我們將在本文(wen)的(de)下篇(pian)進行討論。


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