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振動可能導致溶出結果減小 FDA相關研究解讀(上篇)

更新時間:2021-10-25      點擊次數:1526

振動會影響(xiang)溶出(chu)度(du)測試(shi)結(jie)果(guo),不(bu)過可能很多人會單純地認為振動僅(jin)僅(jin)是引起溶出(chu)結(jie)果(guo)增大的一個因(yin)素。其實振動的影響(xiang)十分復雜(za),而且在某些情況下,振動會引起溶出(chu)結(jie)果(guo)減(jian)少。

 

本文將根(gen)據美國(guo)食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理局(FDA)藥物評價研(yan)究(jiu)中心的數篇有關振動影響溶(rong)出測試(shi)的研(yan)究(jiu)文獻(xian)(研(yan)究(jiu)主(zhu)要涉及槳法(fa)和(he)籃(lan)法(fa)),為大家整理和(he)解讀相關的研(yan)究(jiu)結果。

 

由于整體篇(pian)幅比較大(da),故(gu)本文將分開上下兩(liang)篇(pian)呈現。

 

關于振(zhen)動

振動一(yi)般來源(yuan)于溶(rong)出系統本身或溶(rong)出系統所(suo)在的環境。

 

溶出(chu)系統的振動(dong)源包括:攪拌(ban)電(dian)機(ji)、水浴槽循環水泵、磨損的軸垂等(deng)。

 

外部環境的振動(dong)源包(bao)括:房(fang)間(jian)的HVAC系統,人(ren)員(yuan)頻(pin)繁開關(guan)抽屜或柜門(men)引(yin)起的桌面(mian)振(zhen)(zhen)動、有振(zhen)(zhen)動的實驗儀器(例如:真空泵、振(zhen)(zhen)動混合儀、通風柜、超(chao)聲水浴)等。

 

研究顯示,當垂直方向(xiang)或水平方向(xiang)上振動的方均(jun)根(gen)(RMS)大于0.01g時,會對溶出度測試(shi)結果造(zao)成影響。當RMS小(xiao)于0.008g,振動不會(hui)影響溶出結果。

 

一個穩定可靠的溶出系統本身的振動是很低的,RMS一般(ban)可(ke)以(yi)控制在0.005g以(yi)下,并且可(ke)以(yi)通過有效(xiao)手段(duan)加以(yi)檢測和定期監控。而來源于環境的振動更加復雜和不可(ke)控。所以(yi)FDA的研究主要針對環境振(zhen)動進行。

 

由于FDA的這個研(yan)究項目跨度(du)有數年(nian)之久,研(yan)究結(jie)果(guo)比較繁雜,且新的研(yan)究結(jie)果(guo)會(hui)對(dui)部分舊(jiu)的研(yan)究結(jie)論進(jin)行修正和補(bu)充,故本文僅針(zhen)對(dui)環(huan)境振動的主(zhu)要研(yan)究結(jie)果(guo)進(jin)行歸納(na)。

 

 

不同振動類型的影響

研究文(wen)獻Vibration Effects on Dissolution Tests with USP Apparatuses 1 and 2將可以產生(sheng)振(zhen)動的儀(yi)(yi)器(真空(kong)泵和混(hun)合儀(yi)(yi))放到溶出(chu)儀(yi)(yi)正下方。振(zhen)動儀(yi)(yi)器運行時,溶出(chu)儀(yi)(yi)水(shui)平方向X軸的振(zhen)動RMS和振動(dong)位移最為顯(xian)著。

真空泵的振(zhen)動(dong)(dong)是(shi)高頻率(lv)低(di)振(zhen)幅,混合儀的振(zhen)動(dong)(dong)是(shi)低(di)頻率(lv)高振(zhen)幅。研究發現(xian)這兩(liang)種不(bu)同的振(zhen)動(dong)(dong)狀態會(hui)對10mg潑尼松片的溶(rong)出(chu)結果造(zao)成明顯不(bu)同的影響(xiang)。

 

(1) 對籃(lan)法溶出結果的影響:

真空(kong)泵的(de)振動(dong)會(hui)導致10mg潑尼松片的(de)溶(rong)出(chu)結(jie)果上(shang)升(sheng)(sheng)。而(er)混合儀的(de)振動(dong)影響則比較復雜,在溶(rong)出(chu)實(shi)驗的(de)前期(0~10min),樣品(pin)的(de)溶(rong)出(chu)率出(chu)現明顯上(shang)升(sheng)(sheng),但樣品(pin)在20~90min的(de)溶(rong)出(chu)率卻明顯小于沒有振動(dong)的(de)情(qing)況(kuang)。

 

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正常實(shi)驗(yan)過程中,10mg潑尼松片會(hui)在(zai)小于5分鐘的時間內在(zai)轉(zhuan)籃(lan)(lan)中快速崩解,崩解后的顆(ke)粒會(hui)逐漸從(cong)籃(lan)(lan)中出來(lai),沉入(ru)容器底部,但不會(hui)堆積(ji)形成(cheng)錐體。

 

研究認為(wei),由于(yu)混合儀的(de)振動(dong)會在(zai)(zai)水平方(fang)向(xiang)產生(sheng)很大(da)的(de)振動(dong)位移,在(zai)(zai)前期(qi)會極大(da)地加(jia)速潑尼(ni)松片的(de)崩(beng)解而(er)導致溶(rong)出(chu)(chu)率顯著(zhu)上(shang)升,并使崩(beng)解后(hou)的(de)顆粒(li)快速地從轉(zhuan)籃中出(chu)(chu)來。然而(er)顆粒(li)從轉(zhuan)籃中進入溶(rong)出(chu)(chu)杯(bei)的(de)開放空(kong)間后(hou),它們會逐漸沉降到溶(rong)出(chu)(chu)杯(bei)底(di)部。由于(yu)在(zai)(zai)籃法(fa)的(de)測試條件(jian)下(50rpm),溶(rong)出(chu)(chu)杯(bei)底(di)的(de)流(liu)(liu)(liu)速遠低(di)(di)于(yu)轉(zhuan)籃內(nei)的(de)流(liu)(liu)(liu)速,混合儀的(de)振動(dong)也無法(fa)在(zai)(zai)溶(rong)出(chu)(chu)杯(bei)底(di)產生(sheng)顯著(zhu)的(de)攪(jiao)動(dong)。這些更快沉降到杯(bei)底(di)的(de)顆粒(li)在(zai)(zai)低(di)(di)流(liu)(liu)(liu)速環境下的(de)溶(rong)出(chu)(chu)率會顯著(zhu)減少,從而(er)導致整(zheng)體溶(rong)出(chu)(chu)結果(guo)明顯降低(di)(di)。

 

當(dang)使用真空(kong)泵作為振(zhen)動源時,雖然其振(zhen)動頻率(120Hz)高于混(hun)合儀,但是振動位(wei)移(yi)、速度和(he)加速度均相對(dui)更(geng)小。崩解后的顆粒仍然(ran)會(hui)更(geng)多(duo)地停(ting)留在轉(zhuan)籃中,此時振動效果與(yu)原(yuan)來轉(zhuan)籃的旋轉(zhuan)運動疊加,產生更(geng)高的流(liu)體剪切力,使溶(rong)出結果升高。

 

(2)對槳法溶出(chu)結果的影響:

測試結果(guo)如下(xia)圖所示(shi),無(wu)論是(shi)真(zhen)空泵還是(shi)混合儀(yi)都會導致槳法溶(rong)出結果(guo)升高,且振(zhen)動位(wei)移、速(su)度(du)和加(jia)(jia)速(su)度(du)更大(da)的(de)混合儀(yi)影響(xiang)更加(jia)(jia)顯著。

另外,如果(guo)在溶出(chu)實驗測試過程中途(30min)引入振(zhen)動,溶出(chu)結果(guo)也(ye)會受(shou)到振(zhen)動的影(ying)響而升高。

 

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振動對不同樣品的(de)影響

研究指出(chu)(chu),不(bu)同類型的(de)(de)樣品對振(zhen)動(dong)的(de)(de)敏感性不(bu)一(yi)樣。例如,在相同的(de)(de)振(zhen)動(dong)環境下(xia)對非崩解(jie)型水(shui)楊酸片進行(xing)溶出(chu)(chu)測(ce)試,結果發現:

 

(1)在槳(jiang)法(fa)測試條件(jian)下,真空泵和(he)混(hun)合儀的(de)振動對水楊酸片(pian)的(de)溶(rong)出結果幾乎沒有影(ying)響。

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(2)在籃法(fa)測試(shi)條件下(xia),真空泵的(de)振(zhen)動對水楊酸片的(de)溶(rong)出結(jie)果(guo)幾乎沒有(you)影(ying)響。混合(he)儀的(de)振(zhen)動會導致其溶(rong)出結(jie)果(guo)略微上升(sheng),但30min時(shi)間t檢驗(95%置信水平)的結(jie)果為0.39,表示兩者(zhe)在統計(ji)學上沒(mei)有差(cha)異。

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水(shui)楊酸片是一(yi)種非(fei)崩(beng)解(jie)(jie)型(xing)片劑,在溶出(chu)過程中會(hui)尺寸減(jian)小,但保持原樣。研究結果(guo)表明,該類(lei)型(xing)的(de)(de)非(fei)崩(beng)解(jie)(jie)型(xing)片劑對振動(dong)的(de)(de)敏(min)感性(xing)低于崩(beng)解(jie)(jie)型(xing)的(de)(de)潑尼松片。

 

研究(jiu)認(ren)為,振動是(shi)通(tong)過(guo)改變樣品的擴散(san)層(ceng)以(yi)影響其溶解(jie)結(jie)果,之所以(yi)水楊(yang)酸(suan)(suan)片的溶出結(jie)果沒有受到振動的影響,可能是(shi)因(yin)為在溶出過(guo)程中水楊(yang)酸(suan)(suan)片周(zhou)圍的擴散(san)層(ceng)面積(ji)比潑尼松片大(da)量崩解(jie)顆粒周(zhou)圍的總(zong)擴散(san)層(ceng)面積(ji)小得(de)多,而研究(jiu)使(shi)用的振動水平(ping)不足以(yi)顯著改變水楊(yang)酸(suan)(suan)片周(zhou)圍的擴散(san)層(ceng)面積(ji)。

 

小結(jie):

振動(dong)(dong)對(dui)溶(rong)出(chu)(chu)結(jie)果(guo)的(de)影(ying)響(xiang)(xiang)(xiang)十分復雜(za),不同振動(dong)(dong)類型對(dui)不同樣(yang)品的(de)影(ying)響(xiang)(xiang)(xiang)不盡相同,樣(yang)品的(de)溶(rong)出(chu)(chu)結(jie)果(guo)可(ke)能會出(chu)(chu)現(xian)升高、不變甚至下降。且環(huan)境振動(dong)(dong)具有隨機性和不可(ke)預知性,溶(rong)出(chu)(chu)測試(shi)一旦受到(dao)環(huan)境振動(dong)(dong)的(de)影(ying)響(xiang)(xiang)(xiang)而(er)出(chu)(chu)現(xian)結(jie)果(guo)偏差,后續(xu)的(de)調查過程將十分麻煩。所以在(zai)執行溶(rong)出(chu)(chu)實驗前,應務必排除所有環(huan)境振動(dong)(dong)因(yin)素。

 

研(yan)究使用的(de)混(hun)合儀(yi)所產(chan)生的(de)X軸上的振動位移高達(da)0.11mm,RMS為0.09g,振(zhen)動度較大。但當環境的隨(sui)機振(zhen)動減(jian)少到(dao)(dao)一定程度,潑尼松(song)片的槳法溶出(chu)測試結果將變(bian)得十分(fen)微妙(miao)。另外(wai),考慮到(dao)(dao)一般情況下(xia)(xia)振(zhen)動儀(yi)(yi)器(qi)更可(ke)能(neng)是在溶出(chu)儀(yi)(yi)旁邊(bian)使(shi)用,而不是正下(xia)(xia)方(fang),其振(zhen)動對溶出(chu)實驗的影響也會發生變(bian)化。以(yi)上這些,我們將在本文的下(xia)(xia)篇進行討論。


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