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流通池法的評價: 流速、玻璃珠和片劑位置對不同劑型藥物釋放的影響

更新時間:2021-10-20      點擊次數:4595



摘要

 

文章研究(jiu)了影響流(liu)通池法測定固(gu)體劑(ji)型(xing)溶出性能的(de)(de)幾個因(yin)素。這些因(yin)素包括流(liu)速(su)、片(pian)(pian)劑(ji)在流(liu)通池和玻璃微珠中的(de)(de)位(wei)置以及(ji)劑(ji)型(xing)的(de)(de)物(wu)理(li)性質。實(shi)驗(yan)結果表明,通過(guo)池的(de)(de)流(liu)速(su)對崩解片(pian)(pian)的(de)(de)釋藥(yao)有(you)很大影響。藥(yao)物(wu)釋放量隨(sui)著溶出介(jie)質流(liu)速(su)的(de)(de)增(zeng)加而增(zeng)加。然(ran)而,流(liu)速(su)對不易(yi)崩解的(de)(de)片(pian)(pian)劑(ji)(例如,可蝕片(pian)(pian)劑(ji))的(de)(de)藥(yao)物(wu)釋放沒有(you)顯(xian)著影響。

 

片(pian)劑在無(wu)玻(bo)璃珠(zhu)流(liu)通(tong)池(chi)(chi)中的位(wei)置(zhi)也很重要。水平放(fang)置(zhi)的片(pian)劑與垂直放(fang)置(zhi)的片(pian)劑在流(liu)通(tong)池(chi)(chi)中的釋放(fang)不同。還觀(guan)察到,在流(liu)通(tong)池(chi)(chi)中使用玻(bo)璃珠(zhu)可(ke)以使流(liu)動(dong)模式變(bian)為層流(liu)。這可(ke)能(neng)有(you)助于避免池(chi)(chi)內(nei)的流(liu)體騷動(dong),從而影響藥物的溶解。

 

 

 

導言(yan)

流通(tong)池(chi)溶出方法近年(nian)來受到(dao)了廣泛(fan)的(de)(de)關注,特別(bie)是在藥(yao)物(wu)研究(jiu)中(zhong)得到(dao)了廣泛(fan)的(de)(de)應用。流通(tong)池(chi)法在藥(yao)物(wu)劑型(xing)釋(shi)藥(yao)表(biao)征(zheng)中(zhong)的(de)(de)優勢已被(bei)反復強調。例如,一個(ge)重要(yao)的(de)(de)優點是可以達到(dao)流通(tong)池(chi)中(zhong)的(de)(de)漏槽條(tiao)件,即使樣品的(de)(de)溶解(jie)度(du)(du)(du)很低(di)。因(yin)此(ci),該方法特別(bie)適用于低(di)溶解(jie)度(du)(du)(du)藥(yao)物(wu)的(de)(de)溶出度(du)(du)(du)試驗(yan)。

 

其他優點包括(a)可(ke)以在溶出試驗期間(jian)改變pH值條件,例如,用于腸溶劑(ji)型;(b)將試樣放置在小(xiao)尺(chi)寸溶出室中,用于漂浮(fu)或(huo)其(qi)他特(te)殊制劑(ji);等(deng)等(deng)。

 

有了(le)(le)這些特性,流通池(chi)法(fa)為其他現有的*藥典溶出方法(fa)提供了(le)(le)一(yi)種有用(yong)的替代方法(fa)。一(yi)些研究者(zhe)證明,使用(yong)流通池(chi)法(fa)可以在體外(wai)藥物(wu)釋放和(he)體內藥物(wu)吸收之間建立(li)良好(hao)的相關性。

 

Langenbucher、Tingstad等研究人員(yuan)采用流(liu)通池法考察了(le)影響藥物溶(rong)出(chu)的一些(xie)因(yin)素。據報道,溶(rong)解介(jie)質(zhi)(zhi)的流(liu)速(su)是決定流(liu)體動力“攪動"的主要參數。一般來(lai)說,溶(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)通過(guo)藥室的流(liu)速(su)越高,藥物釋放越快,這在大多數情況下是可以(yi)預料的。

 

據報道,在給定時間(jian)釋(shi)放的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)含量(liang)是(shi)薄(bo)膜包(bao)衣(yi)產品的(de)(de)(de)流(liu)量(liang)的(de)(de)(de)直接函數,而糖衣(yi)片(pian)的(de)(de)(de)含量(liang)則相反(fan)。目前的(de)(de)(de)研究旨在評估影響藥(yao)(yao)物(wu)在流(liu)通池中釋(shi)放的(de)(de)(de)其(qi)他(ta)因素(su)。重點是(shi)流(liu)速、藥(yao)(yao)片(pian)在藥(yao)(yao)室中的(de)(de)(de)位置以及在流(liu)通池中的(de)(de)(de)玻(bo)璃珠。

 

 

 

實驗(yan)

 

材料:

 

以水溶(rong)性(xing)藥物(A藥)和(he)(he)水溶性(xing)藥物(B藥)為模型。選擇羥丙基(ji)甲(jia)基(ji)纖(xian)維素(su)(Methocel E5和(he)(he)Methocel K4M,Dow Chemical Co.MI)、微晶(jing)纖(xian)維素(su)(Avicel PH 101,FMC,PA)、乳糖和(he)(he)玉米淀粉作為片劑(ji)的(de)填(tian)料(liao)。賓夕法(fa)尼(ni)亞州Colorcon公司(si)提供了一(yi)種乙(yi)基(ji)纖(xian)維素(su)水分散體(ti)(Surelease)。

 

不同類型(xing)片劑的制備(bei):

采用(yong)以下程序制備(bei)了三種類型的片(pian)劑(ji),包括可(ke)蝕性片(pian)劑(ji)、崩解(jie)片(pian)劑(ji)和包衣基質片(pian)劑(ji): 

A、 采用卡弗壓片(pian)機直(zhi)接壓片(pian)技術,制備了以(yi)A藥和HPMC(Methocel E5)為(wei)主的可(ke)蝕性(xing)片(pian)劑(ji)。如前(qian)一項研究(jiu)(l5)所示,metocell E5被用作可(ke)腐蝕聚合物。平(ping)板形狀為(wei)圓形,表(biao)面平(ping)坦(tan)。

B、 以(yi)B藥、微晶纖(xian)維素(su)(Avicel-PH 101)和玉米淀(dian)粉為原(yuan)料(liao)制成崩(beng)解(jie)片劑(ji)。該工藝采(cai)用濕(shi)制粒(li)法,片劑(ji)用壓(ya)片機壓(ya)片。采(cai)用一(yi)套(tao)表面平整的圓(yuan)形工具進(jin)行壓(ya)實(shi)。

C、 將乙基纖維素(su)水分散體(Surelease)以(yi)5%的包衣(yi)率涂(tu)在(zai)基質片(pian)上制備包衣(yi)基質片(pian)劑(ji)。涂(tu)層(ceng)過程在(zai)Accela-Cota中進行。以(yi)A藥、乳糖和羥丙基甲基纖維素(su)(Methocel K4M)為基質,采用F-press壓片(pian)。藥片(pian)呈長膠囊(nang)狀(zhuang)。

 

溶(rong)出度研究:

所有(you)實驗均采用(yong)內徑為22.6mm的流通池溶出(chu)度儀進行。每(mei)項(xiang)實(shi)(shi)驗以7毫升/分鐘至21毫升/毫升的流速測試六片(pian)片(pian)劑。在(zai)試驗過(guo)程中(zhong),通過(guo)泵(beng)送溶出(chu)介質(1000毫升蒸餾水)使其循環通過(guo)每(mei)個池。將片(pian)劑垂直或水平(ping)放置在(zai)池內(nei),每(mei)個池底部(bu)(bu)的錐形部(bu)(bu)分填(tian)充6g或不填(tian)充6g玻(bo)璃珠(直徑1mm)。在(zai)每(mei)項(xiang)實(shi)(shi)驗中(zhong),濾頭均采用玻(bo)璃微纖維濾光片(pian)(GF/D級(ji))。

 

 

結果和討論(lun)

一般來說(shuo),藥物從(cong)固體中的溶出度可以用(yong)Noyes-Whitney方程來描述(shu),如下所示:

圖片10.png

 

 

式中M為時間(jian)t中(zhong)溶(rong)(rong)解(jie)的(de)(de)(de)藥物量,D為溶(rong)(rong)質在溶(rong)(rong)解(jie)介質中(zhong)的(de)(de)(de)擴散(san)(san)系數,S為暴露片劑(ji)的(de)(de)(de)表面積(ji),h為擴散(san)(san)層(ceng)的(de)(de)(de)厚(hou)(hou)度(du)(du),CS為溶(rong)(rong)質的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)(du),C為時間(jian)1時溶(rong)(rong)質在介質中(zhong)的(de)(de)(de)濃(nong)度(du)(du)。理論(lun)上,假設溶(rong)(rong)解(jie)固(gu)體(ti)表面存在一層(ceng)厚(hou)(hou)度(du)(du)為h的(de)(de)(de)水(shui)(shui)擴散(san)(san)層(ceng)或停滯液(ye)膜。該厚(hou)(hou)度(du)(du)h表示溶(rong)(rong)劑(ji)的(de)(de)(de)固(gu)定層(ceng),其中(zhong)溶(rong)(rong)質分子以濃(nong)度(du)(du)從CS到C存在。靜態(tai)溶(rong)(rong)解(jie)層(ceng)厚(hou)(hou)度(du)(du)由溶(rong)(rong)解(jie)片表面的(de)(de)(de)攪拌(ban)力(li)改變(bian)。因(yin)此,溶(rong)(rong)解(jie)測試中(zhong)的(de)(de)(de)流速應影響攪拌(ban)力(li),從而改變(bian)水(shui)(shui)擴散(san)(san)層(ceng)的(de)(de)(de)厚(hou)(hou)度(du)(du)。通(tong)過測試池施加的(de)(de)(de)流速越(yue)高,擴散(san)(san)層(ceng)厚(hou)(hou)度(du)(du)越(yue)薄,因(yin)此根據(ju)方程式1,溶(rong)(rong)解(jie)速度(du)(du)越(yue)快。

 

下圖分別使用帶玻璃微珠(zhu)的流(liu)動式池溶(rong)解(jie)儀演(yan)示崩解(jie)、可(ke)腐(fu)蝕和(he)包衣基質片中藥(yao)物的溶(rong)解(jie)曲線。

圖片3.png

 

圖片4.png

 

 

如所料,在給定時間釋放的(de)(de)藥物量是崩解片的(de)(de)流量的(de)(de)直(zhi)接函數。隨(sui)著流速(su)的(de)(de)增加,水擴散層的(de)(de)厚(hou)度應減小,從而根據(ju)方(fang)程式(shi)1加速藥物釋放。

 

有趣的(de)(de)(de)是(shi)(shi),流(liu)速不影響可(ke)(ke)(ke)蝕(shi)性(xing)和(he)(he)包衣基質片(pian)(pian)的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)釋(shi)放(fang)(fang)(fang)。一種可(ke)(ke)(ke)能的(de)(de)(de)解釋(shi)是(shi)(shi),根據藥物(wu)(wu)釋(shi)放(fang)(fang)(fang)機制,可(ke)(ke)(ke)蝕(shi)片(pian)(pian)和(he)(he)包衣基質片(pian)(pian)的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)釋(shi)放(fang)(fang)(fang)比崩解片(pian)(pian)更為復(fu)雜。可(ke)(ke)(ke)蝕(shi)性(xing)和(he)(he)包衣性(xing)骨架片(pian)(pian)的(de)(de)(de)釋(shi)藥不僅與(yu)藥物(wu)(wu)通過表面靜態擴散層(ceng)的(de)(de)(de)轉(zhuan)運有關,還與(yu)劑(ji)型的(de)(de)(de)釋(shi)藥機制有關。對(dui)于易受(shou)侵蝕(shi)的(de)(de)(de)片(pian)(pian)劑(ji),釋(shi)放(fang)(fang)(fang)的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)量取決(jue)于裝置的(de)(de)(de)侵蝕(shi)率。因(yin)此,器件的(de)(de)(de)固有腐蝕(shi)速率決(jue)定了藥物(wu)(wu)的(de)(de)(de)釋(shi)放(fang)(fang)(fang)。

 

在(zai)本研究中,特別是(shi)在(zai)每個池中填(tian)充玻璃珠的(de)情況下,片(pian)劑的(de)侵(qin)蝕速(su)率可能不受給定流速(su)范圍(wei)的(de)顯著(zhu)影響,因此(ci)在(zai)溶(rong)出速(su)率中沒(mei)有觀(guan)察(cha)到顯著(zhu)的(de)變化(hua)。對于包衣(yi)基(ji)(ji)質(zhi)片(pian),包衣(yi)在(zai)聚合物(wu)溶(rong)脹后破裂。藥(yao)物(wu)釋放主(zhu)要由基(ji)(ji)質(zhi)擴散機制決定。藥(yao)物(wu)分子必(bi)須通過基(ji)(ji)質(zhi)中的(de)耗(hao)盡區和表面的(de)水擴散層才能釋放。

 

因(yin)此,靜(jing)態(tai)擴散(san)層(ceng)不(bu)僅包(bao)括片劑(ji)表面的(de)(de)水擴散(san)層(ceng),還包(bao)括基(ji)質(zhi)耗(hao)(hao)(hao)盡(jin)區(qu)。在這(zhe)種(zhong)情(qing)況(kuang)下,藥物(wu)釋放主要受藥物(wu)通過基(ji)質(zhi)耗(hao)(hao)(hao)盡(jin)區(qu)的(de)(de)擴散(san)控制,因(yin)為基(ji)質(zhi)耗(hao)(hao)(hao)盡(jin)區(qu)的(de)(de)距離遠大于表面的(de)(de)水擴散(san)層(ceng)。一般來說,攪拌(ban)力不(bu)可(ke)能是影(ying)(ying)(ying)響(xiang)基(ji)質(zhi)耗(hao)(hao)(hao)盡(jin)區(qu)擴散(san)距離的(de)(de)因(yin)素。因(yin)此,改(gai)(gai)變流(liu)速不(bu)會影(ying)(ying)(ying)響(xiang)包(bao)衣(yi)基(ji)質(zhi)片的(de)(de)藥物(wu)釋放,而改(gai)(gai)變流(liu)速只會影(ying)(ying)(ying)響(xiang)片劑(ji)表面擴散(san)層(ceng)的(de)(de)厚度,與基(ji)質(zhi)的(de)(de)耗(hao)(hao)(hao)盡(jin)區(qu)相比,這(zhe)種(zhong)影(ying)(ying)(ying)響(xiang)被忽略。

 

當每個池中(zhong)沒有使用玻(bo)璃珠(zhu)床時,流速對藥物釋(shi)放(fang)的(de)影響如(ru)下圖(圖4,圖5和圖6)所(suo)示。

 

圖片5.png

 

 

圖片6.png

 

 

藥(yao)物釋(shi)放(fang)曲線表明,由于不同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)流(liu)速,可(ke)蝕片(pian)劑(ji)有顯(xian)著的(de)(de)(de)(de)(de)(de)變化(hua),這與(yu)每個(ge)(ge)池中(zhong)填充(chong)玻璃(li)(li)(li)珠的(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)不同。一種(zhong)可(ke)能的(de)(de)(de)(de)(de)(de)解(jie)釋(shi)是,一股(gu)尖銳的(de)(de)(de)(de)(de)(de)液(ye)體(ti)(ti)射流(liu)進入并產生相當(dang)大(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)湍流(liu)攪動,這足以(yi)(yi)導致侵蝕速率的(de)(de)(de)(de)(de)(de)變化(hua)。為了避(bi)免這個(ge)(ge)問題,使(shi)(shi)用一層玻璃(li)(li)(li)珠來平衡液(ye)體(ti)(ti)入口,以(yi)(yi)實現(xian)“層流(liu)"流(liu)動。藥(yao)物釋(shi)放(fang)隨著崩解(jie)片(pian)流(liu)速的(de)(de)(de)(de)(de)(de)增加而(er)增加,而(er)在每個(ge)(ge)池中(zhong)使(shi)(shi)用一層玻璃(li)(li)(li)珠的(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia),改變流(liu)速對包衣基質(zhi)片(pian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物釋(shi)放(fang)沒有顯(xian)著影響。因此,可(ke)以(yi)(yi)得出結(jie)論,流(liu)速對藥(yao)物釋(shi)放(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)影響取決于使(shi)(shi)用流(liu)通池溶解(jie)儀測(ce)試的(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特性(xing)。

 

下圖(tu)(圖(tu)7和圖8)顯(xian)示了在流速(su)為(wei)21ml/min的(de)溶解試驗期間,流通(tong)池中的(de)玻璃珠層的(de)影響。

圖片7.png

 

如前所述,由于不(bu)同(tong)的流(liu)型,“層流(liu)"或“湍流(liu)",在相同(tong)流(liu)速下在池(chi)內使用玻璃(li)珠(zhu)會顯著影響可(ke)蝕(shi)片劑的藥物(wu)釋放。理(li)論上,包衣基質(zhi)片的藥物(wu)釋放不(bu)應受到(dao)池(chi)內玻璃(li)珠(zhu)的顯著影響,因為流(liu)動模式不(bu)會改變藥物(wu)通過基質(zhi)耗盡區的擴散。然(ran)而,如圖8所示(shi),當(dang)池(chi)中(zhong)不使(shi)(shi)用玻璃微(wei)珠(zhu)時,從(cong)包衣基質片(pian)中(zhong)觀察到藥(yao)物釋(shi)(shi)放的微(wei)小差異。在溶出度測試中(zhong)觀察到一種現(xian)象,即當(dang)池(chi)中(zhong)不使(shi)(shi)用玻璃珠(zhu)時,片(pian)劑(ji)在池(chi)壁上(shang)粘(zhan)著一小部分,從(cong)而(er)減(jian)少了(le)釋(shi)(shi)放藥(yao)物的表面積(ji)。結果,藥(yao)物釋(shi)(shi)放量意外減(jian)少。

 

研究測定了可蝕(shi)性(xing)骨架(jia)片(pian)和包(bao)衣(yi)骨架(jia)片(pian)在(zai)(zai)流(liu)通池(chi)中的(de)位置(zhi)對藥物釋放的(de)影響(xiang)。如預期的(de)那樣,當可蝕(shi)片(pian)劑(ji)和包(bao)衣(yi)基質片(pian)劑(ji)水(shui)平或(huo)垂(chui)直(zhi)放置(zhi)在(zai)(zai)帶有(you)(you)玻(bo)璃(li)珠的(de)流(liu)通池(chi)中時,藥物溶出度沒(mei)有(you)(you)明(ming)顯變化(圖9和(he)10)。這(zhe)是(shi)因為(wei)層流模(mo)式不影響藥物在這(zhe)些(xie)情(qing)況(kuang)下的溶出(chu)條件,如(ru)前所述。

 

圖片8.png

 

如圖11所示,在(zai)(zai)流(liu)(liu)通池中(zhong)(zhong)沒有玻璃珠,水平(ping)放置(zhi)的(de)(de)可蝕(shi)性片(pian)(pian)劑的(de)(de)藥物(wu)釋(shi)(shi)放速(su)度比(bi)垂直放置(zhi)的(de)(de)片(pian)(pian)劑快。觀察到,水平(ping)放置(zhi)的(de)(de)藥片(pian)(pian)在(zai)(zai)湍(tuan)流(liu)(liu)作用下的(de)(de)表(biao)面(mian)大于(yu)垂直放置(zhi)的(de)(de)藥片(pian)(pian)的(de)(de)表(biao)面(mian)面(mian)積(ji),從(cong)每個池底部(bu)的(de)(de)錐形部(bu)分面(mian)向(xiang)水入口。因(yin)此,由(you)于(yu)更多的(de)(de)表(biao)面(mian)積(ji)暴(bao)露在(zai)(zai)湍(tuan)流(liu)(liu)中(zhong)(zhong),使得藥物(wu)從(cong)水平(ping)放置(zhi)的(de)(de)片(pian)(pian)劑中(zhong)(zhong)釋(shi)(shi)放的(de)(de)速(su)度加快,因(yin)此片(pian)(pian)劑的(de)(de)腐(fu)蝕(shi)速(su)度更快。

 

如圖12所示,對于(yu)包衣基質片(pian)劑(ji),垂直(zhi)放置的(de)(de)片(pian)劑(ji)的(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)釋放比水(shui)(shui)平放置的(de)(de)片(pian)劑(ji)快。這是由(you)于(yu)涂層破損(sun)率(lv)造成的(de)(de)。由(you)于(yu)膠(jiao)囊(nang)形(xing)狀較(jiao)長,垂直(zhi)放置時(shi)將藥(yao)(yao)片(pian)插入(ru)每個池(chi)底(di)部的(de)(de)錐(zhui)形(xing)部分(fen),水(shui)(shui)平放置時(shi)藥(yao)(yao)片(pian)位(wei)于(yu)池(chi)錐(zhui)形(xing)部分(fen)上方。因(yin)此,垂直(zhi)放置的(de)(de)藥(yao)(yao)片(pian)比水(shui)(shui)平放置的(de)(de)藥(yao)(yao)片(pian)受到更大(da)的(de)(de)湍流(liu)。湍流(liu)越大(da),涂層破壞(huai)越快,導(dao)致藥(yao)(yao)物(wu)釋放曲線(xian)越快。

 

圖片9.png

 

 

結論

實驗結(jie)果表明,溶(rong)出(chu)介質(zhi)(zhi)流(liu)速(su)(su)對藥(yao)物(wu)釋(shi)放的(de)(de)影響(xiang)與劑型和攪拌力有關(guan)。通過(guo)池(chi)的(de)(de)流(liu)速(su)(su)對崩解片的(de)(de)藥(yao)物(wu)釋(shi)放有很(hen)大(da)影響(xiang)。藥(yao)物(wu)釋(shi)放量隨溶(rong)出(chu)介質(zhi)(zhi)流(liu)速(su)(su)的(de)(de)增加(jia)而增加(jia)。在池(chi)中(zhong)使(shi)用或(huo)不(bu)使(shi)用玻璃(li)(li)微珠的(de)(de)兩種情況下,流(liu)速(su)(su)對包(bao)衣基(ji)質(zhi)(zhi)片的(de)(de)藥(yao)物(wu)釋(shi)放沒有顯著影響(xiang),因為基(ji)質(zhi)(zhi)耗盡區的(de)(de)靜態擴散距離(li)受(shou)攪拌力的(de)(de)影響(xiang)較小(xiao)。當(dang)池(chi)中(zhong)沒有玻璃(li)(li)珠時,流(liu)速(su)(su)明顯影響(xiang)可(ke)蝕片劑的(de)(de)藥(yao)物(wu)釋(shi)放,因為湍流(liu)導致侵蝕速(su)(su)率改(gai)變。當(dang)池(chi)內使(shi)用玻璃(li)(li)微珠時,流(liu)速(su)(su)對可(ke)蝕片劑的(de)(de)釋(shi)藥(yao)影響(xiang)不(bu)大(da)。

 

在含有(you)玻(bo)璃微珠(zhu)的流通池(chi)中(zhong),片劑的位置對可蝕性片劑和包(bao)(bao)衣基質片劑來說似乎都不(bu)(bu)(bu)重要,這不(bu)(bu)(bu)能改(gai)變(bian)藥物釋放機制(zhi)方面(mian)的溶出條件。當池(chi)中(zhong)不(bu)(bu)(bu)使(shi)用(yong)玻(bo)璃微珠(zhu)時(shi),片劑位置以不(bu)(bu)(bu)同(tong)方式(shi)影響可蝕性和包(bao)(bao)衣基質片劑的藥物釋放。對于易受侵蝕的片劑,水平位置使(shi)藥物釋放。

 

 

原文:

G.H. Zhang等(deng), EVALUATIONOFTHE FLOW-THROUGH CELL DISSOLUTION APPARATUS: EFFECTS OF FLOW RATE, GLASS BEADSAND TABLET POSITION ON DRUG RELEASE FROM DIFFERENT TYPE OF TABLETS, DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 20 (13), 2063-2078 (1994)

 

 

銳(rui)拓儀器(qi) 技術部

 

 

 


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