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流通池法在早期處方研制中的開發與應用

更新時間:2021-05-24      點擊次數:3922

本文主要參考Jiang B. Fang 等人的研(yan)究(jiu)論文Development and Application of a Biorelevant Dissolution Method Using USP Apparatus 4 in Early Phase Formulation Development,歸納(na)論文中對流通(tong)池法方法優化的建議(yi)以及流通(tong)池法在(zai)早期(qi)處方研制(zhi)中的研究(jiu)案例。

 

一(yi)、流通池法簡介

20世(shi)紀50年(nian)代(dai)(1950s),流通池(chi)(chi)法(fa)開始應用于口服(fu)制劑的藥物(wu)釋(shi)放度試驗。20世(shi)紀90年(nian)代(dai)(1990s),流通池(chi)(chi)法(fa)正式被收載(zai)入美國藥典,成(cheng)為USP Apparatus 4。

 

傳統的QC溶出法(籃法/槳法)相比,流通池法有以下優勢:

1)在難溶性藥物的整個溶出實驗過程中,都能維持良好的漏槽條件。

2)很容易(yi)地改變溶出介質和改變流(liu)速,來模擬體內條件。

3)更有效地模擬胃腸道內的流體動力學。

4)適用于不同的劑型的體外釋放度測試,包括片劑、膠囊、栓劑、粉末等。

5)釋放度測試結果的體內外相關性更好。

 

很多文獻都指出應用傳統的QC溶出在(zai)指導前期藥物處方開發時有一定的局限性。而流通池法溶出測試是在與體內生理條件密切相似的環境中進行的,包括pH環境、水動力學和持續時間。因此流通池法的測試結果在對藥物體內生物利用度具有潛在的預測能力。

 

二、流(liu)通池法(fa)的方法(fa)優化

 

1)流量(Flow Rate)

溶出介質的流量一般建議在4 ~ 16ml/min的范圍內選擇,盡管更高的流量可以而且已經被采用。本研究選擇流量為8ml/min(22.6mm直徑的流通池),其平均流速(Flow Velocity)約為0.00033m/s,被認為比較接近體內流體的流速(例如腸液流體速度一般為0.0002 ~ 0.0008 m/s)。

另外,研(yan)究文獻(xian)并不(bu)建(jian)議(yi)使(shi)用更低的流(liu)量。當流量低于6ml /min時,溶出曲線會變得更加不穩定。使用12mm直(zhi)徑的(de)小流(liu)通池(chi)時,也觀察到類似的(de)現(xian)象(xiang)。這可能是由于流(liu)速過低(di)而(er)造(zao)成液體(ti)動力流動均勻性降(jiang)低的(de)緣故。

 

2)溶出介質

研(yan)究(jiu)使用了四種(zhong)標準生(sheng)物相(xiang)關溶(rong)出介質:SGF、SIF、FeSSIF和(he)FaSSIF,分別代表胃、腸道、禁(jin)食或進食條件下相似的pH組(zu)分。一般情(qing)況下(xia),先使用SGF,然后再切換成SIF。當需要進行食物影響評(ping)估時,才(cai)使(shi)用FeSSIFFaSSIF代替SIF

 

3)其他方法參數

流通池底部填充直徑為1mm的玻璃珠;流通池頂部安裝0.7 µm的過濾(lv)器;需要(yao)時使用玻璃棉來減少反(fan)壓(ya)等(deng)。

 

三、研(yan)究案例

研究文獻列舉了4個使用流通池的研究案例:

 

研究案例1:批與批之間的變異性

研究案例1的主藥成分A為BCS II類化合物,弱堿pKa1.5。它被制成10mg規格的即時釋放(IR)片,用于早期臨床研究。原始臨床供應批次(Lot 1)使(shi)用流(liu)通池法測試得到的溶(rong)出結果與該批次臨床研(yan)究的體內(nei)血藥濃度(du)曲(qu)線非常相似。

然而,當使用QC溶出方法(槳法,900 mL0.1 N HCl50 rpm)時,發現同一配方的再制造產品Lot 2的體外溶出速度比原Lot 1稍慢。由于(yu)在臨(lin)床發(fa)展的早(zao)期階段(duan)還沒有建(jian)立體外(wai)釋放(fang)的定(ding)量標準(zhun),因(yin)此很(hen)難確定(ding)Lot 2是否適合繼(ji)續作為(wei)臨床供應(ying)批次

重新(xin)使用流通(tong)池法(fa),結果顯示Lot 2的體外釋放度結果明顯與Lot 1不同,與原批次(Lot 1)相比(bi),化合物A的(de)累積溶(rong)率僅為60%。使用比格犬(quan)對(dui)這兩個批次(ci)進行臨床(chuang)前(qian)交叉研究(nonclinical crossover study),結果顯示Lot 2C max降低約70%,AUG降低約65%,進一步印證了流通池法的測試結果。

 


研究案例2:pH調節(jie)劑(ji)的(de)效果

研究案例2的主藥成分B是BCS II類化合物(wu)甲磺(huang)酸鹽pKa值(zhi)為5.1

兩個配方(Lot 2和Lot 3)均使用富馬(ma)酸作為(wei)pH調節(jie)其中Lot 2含有(you)15%的(de)富(fu)馬酸(粒(li)(li)內),Lot 3含有(you)20%的(de)富(fu)馬酸(粒(li)(li)內15%,粒(li)(li)外(wai)5%)。另外有不含pH調節(jie)劑的配(pei)方作為(wei)對照(Lot 1Lot 4)

當先使用SGF然后將溶(rong)出介質更改為SIF時(shi),流通(tong)池法溶出結果(guo)顯(xian)示,所有(you)四個(ge)配(pei)方擁有(you)相似的(de)濃度與時(shi)間分布曲線(xian)和相似的(de)累積溶解率。幾項(xiang)藥(yao)代動(dong)力學研究(jiu)(雄(xiong)性比格)也(ye)表明,所有測試配方的AUC均無顯著差異,這與體外數據吻合良好

但(dan)是在單獨使用(yong)SIF作為溶出介質的(de)情況下(xia),添(tian)加(jia)pH調節劑和不添加pH調節劑的(de)配方之間的流通(tong)池(chi)法(fa)溶出結果存在顯著差異Lot 2和(he)Lot 3明顯更高。

研究(jiu)結果說(shuo)明,如果(guo)藥物pH值較低酸性較強的環境中(zhong)下崩解和釋放,例(li)如在胃(wei)中,那么弱酸(suan)則有可能無法作為pH調節(jie)劑(ji)發揮(hui)預(yu)期的提高藥物(wu)生物(wu)利用度作用。如(ru)果藥(yao)物是(shi)在(zai)較高的pH值中性或(huo)堿性釋放的,使用弱酸作為pH調(diao)節則可以發(fa)揮預期作用

研究案例3:配方設計和輔料影響

研究案例3的主藥成分C是BCS II類化合(he)物弱酸pKa值為4.07.9

兩個配方的輔料是類似的但略有不同:Lot 1配方(fang)使用(yong)微晶纖維素(PH 101),乳糖一水(shui)合(he)物(Impalpable 313)和HPMCLot 2 配方使用微(wei)晶(jing)纖維素(PH 102),乳糖一水合(he)物(FastFlo 316),沒有HPMC

兩個配方使用傳統QC溶出方法得到的結果十分相似。但(dan)流(liu)通池法測試結果顯示Lot 1體外(wai)溶出結果要比Lot 2好得多,由此預(yu)測Lot 1的體內性能將優于Lot 2。這個體(ti)外預測(ce)結(jie)果(guo)后來被(bei)非臨(lin)床體(ti)內(nei)藥代動力學(xue)研究數據所證實:雖然Lot 1Lot 2t max 值是相似的,但Lot 1Lot 2有(you)約大3倍的C max值和約大(da)4倍的AUG值。

 


研究案例4:食物影響的評估和預測

食(shi)物(wu)(wu)(wu)對(dui)小分(fen)子藥物(wu)(wu)(wu)吸收和(he)生物(wu)(wu)(wu)利(li)用(yong)(yong)度的(de)影(ying)響是(shi)藥物(wu)(wu)(wu)開發(fa)過程中需要考慮的(de)關鍵(jian)因素之(zhi)一。在開發(fa)的(de)早期,有必要了解(jie)和(he)預測食(shi)物(wu)(wu)(wu)的(de)影(ying)響,以最大限(xian)度地提高藥物(wu)(wu)(wu)的(de)生物(wu)(wu)(wu)利(li)用(yong)(yong)度,并幫(bang)助設計*的(de)動物(wu)(wu)(wu)和(he)人類(lei)臨(lin)床研(yan)究。

在保持所有其他參數不變的情況(kuang)下,通(tong)過比較FeSSIF和FaSSIF為溶(rong)出介質的測試結果(guo),可以(yi)使用(yong)流通池(chi)法在(zai)體外評估食(shi)物影響

研究文(wen)獻展示(shi)了蘭索拉唑快速崩解(jie)片(pian),達那唑膠囊等藥物的體外食物影響評估結果。

蘭索拉唑(zuo)在空(kong)腹(fu)狀(zhuang)態下會有更好的(de)生物利用度(du),這(zhe)與流通池法的(de)測試結果(guo)吻合。同時可(ke)以發(fa)現(xian),空(kong)腹(fu)狀(zhuang)態下流通池法的(de)體外溶出曲線(xian)與體內血(xue)藥濃度(du)曲線(xian)相似(si)程度(du)很高(如(ru)下圖所示(shi))。

 

對(dui)于達那唑,有研究報告稱其在在進食后狀態下的生物利用度比空腹時至少高3倍,流通池法的(de)體外溶出測試(shi)結果(guo)(如下圖(tu)所示(shi))與這個(ge)結論相吻合。

  

總(zong)結

論文作者利(li)用(yong)市售藥物(wu)(wu)的(de)(de)體(ti)內生(sheng)物(wu)(wu)利(li)用(yong)度結果來指導流(liu)通(tong)池(chi)(chi)溶出方法(fa)的(de)(de)開(kai)發(fa),以確保(bao)所選(xuan)擇(ze)的(de)(de)方法(fa)參數(shu),如流(liu)速,在(zai)水動力學方面得到優化(hua)。該方法(fa)是一種(zhong)具有標(biao)準參數(shu)的(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)相關(guan)體(ti)外(wai)(wai)溶出方法(fa),具有較高通(tong)用(yong)性。由于無需進行大量的(de)(de)產品特(te)異性開(kai)發(fa),這不僅節省了方法(fa)的(de)(de)開(kai)發(fa)時間,而且在(zai)化(hua)合物(wu)(wu)開(kai)發(fa)階段的(de)(de)早期,當藥物(wu)(wu)缺乏(fa)時,可(ke)無需使用(yong)劑型直接測試粉(fen)末(mo)或顆粒。流(liu)通(tong)池(chi)(chi)法(fa)能夠有效地研究藥物(wu)(wu)在(zai)生(sheng)物(wu)(wu)相關(guan)環境(jing)中的(de)(de)體(ti)外(wai)(wai)藥物(wu)(wu)釋放,并預測不同類型的(de)(de)藥物(wu)(wu)化(hua)合物(wu)(wu)和固體(ti)口服劑型的(de)(de)體(ti)內性能。

 

 

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