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流通池法在早期處方研制中的開發與應用

更新時間:2021-05-24      點擊次數:4217

本文主要參考Jiang B. Fang 等人的研究論文Development and Application of a Biorelevant Dissolution Method Using USP Apparatus 4 in Early Phase Formulation Development,歸納論文中對流通池法方法優化的建議以及流通池法在早期處方研制中的研究案例。

 

一、流通池法簡介

20世紀50年代(1950s),流通池法開始應用于口服制劑的藥物釋放度試驗。20世紀90年代(1990s),流通池法正式被收載入美國藥典,成為USP Apparatus 4。

 

傳統的QC溶出法(籃法/槳法)相比,流通池法有以下優勢:

1)在難溶性藥物的整個溶出實驗過程中,都能維持良好的漏槽條件。

2)很容易地改變溶出介質和改變流速,來模擬體內條件。

3)更有效地模擬胃腸道內的流體動力學。

4)適用于不同的劑型的體外釋放度測試,包括片劑、膠囊、栓劑、粉末等。

5)釋放度測試結果的體內外相關性更好。

 

很多文獻都指出應用傳統的QC溶出指導前期藥物處方開發時有一定的局限性。而流通池法溶出測試是在與體內生理條件密切相似的環境中進行的,包括pH環境、水動力學和持續時間。因此流通池法的測試結果在對藥物體內生物利用度具有潛在的預測能力。

 

二、流通池法的方法優化

 

1)流量(Flow Rate)

溶出介質的流量一般建議在4 ~ 16ml/min的范圍內選擇,盡管更高的流量可以而且已經被采用。本研究選擇流量為8ml/min(22.6mm直徑的流通池),其平均流速(Flow Velocity)約為0.00033m/s,被認為比較接近體內流體的流速(例如腸液流體速度一般為0.0002 ~ 0.0008 m/s)。

另外,研究文獻并不建議使用更低的流量。當流量低于6ml /min時,溶出曲線會變得更加不穩定。使用12mm直徑的小流通池時,也觀察到類似的現象。這可能是由于流速過低而造成液體動力流動均勻性降低的緣故。

 

2)溶出介質

研究使用了四種標準生物相關溶出介質:SGF、SIF、FeSSIF和FaSSIF,分別代表胃、腸道、禁食或進食條件下相似的pH組分。一般情況下,先使用SGF,然后再切換成SIF。當需要進行食物影響評估時,才使用FeSSIFFaSSIF代替SIF

 

3)其他方法參數

流通池底部填充直徑為1mm的玻璃珠;流通池頂部安裝0.7 µm的過濾器;需要時使用玻璃棉來減少反壓等。

 

三、研究案例

研究文獻列舉了4個使用流通池的研究案例:

 

研究案例1:批與批之間的變異性

研究案例1的主藥成分A為BCS II類化合物,弱堿pKa1.5。它被制成10mg規格的即時釋放(IR)片,用于早期臨床研究。原始臨床供應批次(Lot 1)使用流通池法測試得到的溶出結果與該批次臨床研究的體內血藥濃度曲線非常相似。

然而,當使用QC溶出方法(槳法,900 mL0.1 N HCl50 rpm)時,發現同一配方的再制造產品Lot 2的體外溶出速度比原Lot 1稍慢。由于在臨床發展的早期階段還沒有建立體外釋放的定量標準,因此很難確定Lot 2是否適合繼續作為臨床供應批次

重新使用流通池法,結果顯示Lot 2的體外釋放度結果明顯與Lot 1不同,與原批次(Lot 1)相比,化合物A的累積溶率僅為60%。使用比格犬對這兩個批次進行臨床前交叉研究(nonclinical crossover study),結果顯示Lot 2C max降低約70%,AUG降低約65%,進一步印證了流通池法的測試結果。

 


研究案例2:pH調節劑的效果

研究案例2的主藥成分B是BCS II類化合物甲磺酸鹽pKa值為5.1

兩個配方(Lot 2和Lot 3)均使用富馬酸作為pH調節其中Lot 2含有15%的富馬酸(粒內),Lot 3含有20%的富馬酸(粒內15%,粒外5%)。另外有不含pH調節劑的配方作為對照(Lot 1Lot 4)

當先使用SGF然后將溶出介質更改為SIF時,流通池法溶出結果顯示,所有四個配方擁有相似的濃度與時間分布曲線和相似的累積溶解率。幾項藥代動力學研究(雄性比格)表明,所有測試配方的AUC均無顯著差異,這與體外數據吻合良好

但是在單獨使用SIF作為溶出介質的情況下,添加pH調節劑和不添加pH調節劑的配方之間的流通池法溶出結果存在顯著差異Lot 2和Lot 3明顯更高。

研究結果說明,如果藥物pH值較低酸性較強的環境中下崩解和釋放,例如在胃中,那么弱酸則有可能無法作為pH調節劑發揮預期的提高藥物生物利用度作用。如果藥物是在較高的pH值中性或堿性釋放的,使用弱酸作為pH調節則可以發揮預期作用

研究案例3:配方設計和輔料影響

研究案例3的主藥成分C是BCS II類化合物弱酸pKa值為4.07.9

兩個配方的輔料是類似的但略有不同:Lot 1配方使用微晶纖維素(PH 101),乳糖一水合物(Impalpable 313)和HPMCLot 2 配方使用微晶纖維素(PH 102),乳糖一水合物(FastFlo 316),沒有HPMC

兩個配方使用傳統QC溶出方法得到的結果十分相似。但流通池法測試結果顯示Lot 1體外溶出結果要比Lot 2好得多,由此預測Lot 1的體內性能將優于Lot 2。這個體外預測結果后來被非臨床體內藥代動力學研究數據所證實:雖然Lot 1Lot 2t max 值是相似的,但Lot 1Lot 2有約大3倍的C max值和約大4倍的AUG值。

 


研究案例4:食物影響的評估和預測

食物對小分子藥物吸收和生物利用度的影響是藥物開發過程中需要考慮的關鍵因素之一。在開發的早期,有必要了解和預測食物的影響,以最大限度地提高藥物的生物利用度,并幫助設計*的動物和人類臨床研究。

在保持所有其他參數不變的情況下,通過比較FeSSIF和FaSSIF為溶出介質的測試結果,可以使用流通池法在體外評估食物影響

研究文獻展示了蘭索拉唑快速崩解片,達那唑膠囊等藥物的體外食物影響評估結果。

蘭索拉唑在空腹狀態下會有更好的生物利用度,這與流通池法的測試結果吻合。同時可以發現,空腹狀態下流通池法的體外溶出曲線與體內血藥濃度曲線相似程度很高(如下圖所示)。

 

對于達那唑,有研究報告稱其在在進食后狀態下的生物利用度比空腹時至少高3倍,流通池法的體外溶出測試結果(如下圖所示)與這個結論相吻合。

  

總結

論文作者利用市售藥物的體內生物利用度結果來指導流通池溶出方法的開發,以確保所選擇的方法參數,如流速,在水動力學方面得到優化。該方法是一種具有標準參數的生物相關體外溶出方法,具有較高通用性。由于無需進行大量的產品特異性開發,這不僅節省了方法的開發時間,而且在化合物開發階段的早期,當藥物缺乏時,可無需使用劑型直接測試粉末或顆粒。流通池法能夠有效地研究藥物在生物相關環境中的體外藥物釋放,并預測不同類型的藥物化合物和固體口服劑型的體內性能。

 

 

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