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水楊酸標準片溶出結果的影響因素有哪些?

更新時間:2020-11-18      點擊次數:2697

溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)度標(biao)準片的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)數據(ju)(ju)是(shi)檢定溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)儀性(xing)能是(shi)否良好(hao)和實驗(yan)操(cao)作是(shi)否規范(fan)的(de)(de)依據(ju)(ju),確(que)保溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)度測(ce)定結(jie)果(guo)有(you)良好(hao)的(de)(de)重(zhong)現性(xing)。本(ben)文(wen)將綜合(he)考(kao)量銳拓溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)儀與其他(ta)品牌溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)儀的(de)(de)水楊酸標(biao)準片測(ce)試結(jie)果(guo),根(gen)據(ju)(ju)國內(nei)外相關研究數據(ju)(ju),逐一討論(lun)影響其溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)結(jie)果(guo)的(de)(de)因(yin)素,并對(dui)標(biao)準片溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)結(jie)果(guo)進行合(he)理的(de)(de)判定。

 

1. 水(shui)楊酸標準片溶出釋(shi)放行為分析:

水楊酸標準(zhun)片(pian)屬于非(fei)崩解型片(pian)劑,因此表面積(ji)能(neng)夠保持相對穩定,且符合Fickian假設即(ji)釋放(fang)的限(xian)速過程取(qu)決于溶出介(jie)質與(yu)片劑表面的接觸,而不涉及片劑內部

根據NernstBrunner的擴散層模型,水楊酸片的主藥成分在從藥片表面釋放,到進入本體溶液(溶媒)的過程中,會在藥片表面的周圍形成一個具有濃度梯度的擴散層(如圖1):

 

1 擴(kuo)散層(ceng)模型示意(yi)圖(tu)

根據擴散層模型的溶出率計算公式(如圖2),由于水楊酸標準片的溶出過程中表面積(S和溶媒體積(V)是相對固定的,故擴散層的厚度(h)和擴散層兩邊的濃度差(Cs-C)是影(ying)響(xiang)溶(rong)出率的主要因素:溶(rong)出率與擴(kuo)散層兩邊(bian)的濃度差(cha)(Cs-C)成正比,與擴散層的厚度(h)成反比。

 

2 擴散層模型的溶出率計(ji)算公式


2. 影響水(shui)楊酸標準片測定結果的(de)因素

2.1 儀器(qi)機械性能

相(xiang)關(guan)研究有不少文獻(xian),例如Simulating the Hydrodynamic Conditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus的研究(jiu)結(jie)果顯示(shi),溶(rong)(rong)出(chu)(chu)儀機械(xie)性能的偏離會引起溶(rong)(rong)出(chu)(chu)杯內溶(rong)(rong)媒流體力學的變(bian)化,從而影響溶(rong)(rong)出(chu)(chu)率。以(yi)下機械(xie)性能指標(biao)偏離標(biao)準越大(da),溶(rong)(rong)媒流體力學狀(zhuang)態越不穩定,藥(yao)片表面受(shou)到的剪切(qie)力變(bian)大(da),擴(kuo)散層的厚度變(bian)薄,導致(zhi)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)率增加:

a)轉軸的垂直度

b)槳和轉籃的搖擺度

 

2.2 標準片(pian)的位(wei)置

如圖3所示,溶出杯中溶媒的流體力學狀態不是均勻的,標準片理論溶出位置(轉軸正下方,杯底中心位置)的流速會比其他位置低。以下參數的偏離會導致標準片無法處于理論溶出位置,藥片表面受到流體速度變大,擴散層的厚度會變薄,導致溶出率增加:

a)轉軸的同軸度(藥片偏離轉軸正下方)

b)溶出杯垂直度(藥片偏離溶出杯中心位置)

c)投藥時藥片沒有落到杯底中心位置,或杯底設計不合理導致的藥片在溶媒攪動過程中漂離中心位置。銳拓溶出儀的溶出杯底有經過專業的設計優化,同等條件下,藥片更容易落入杯底中心位置,且攪動過程中不易漂移。

 

3 溶出杯內流體力(li)學圖(槳法(fa))

2.3 探(tan)頭(tou)/取樣針的影響

根據(ju)文獻(xian)《Dissolution of prednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USP dissolution testing apparatus 2》的研究結果(guo),在(zai)溶(rong)出測試(shi)過程中,有探頭駐(zhu)留在(zai)溶(rong)媒中時,會增加片劑的溶(rong)出度。

此(ci)文獻(xian)指出,造(zao)成此(ci)結果的原因是探頭的存(cun)在會形成擋(dang)板效應,增加了(le)流體的(de)徑向和軸向流分量并(bing)導(dao)致(zhi)溶出(chu)杯內流體(ti)動力不對稱,產(chan)生擾流,藥片(pian)表面受到的剪切力會增大,擴散層的厚度變薄,導(dao)致(zhi)溶出(chu)率增加。另外,如果產(chan)生的擾流比較大,甚至會讓藥片(pian)在溶媒攪動過程中漂(piao)離中心位置。

同(tong)理,駐留式取樣針同(tong)樣會(hui)產生這(zhe)種擾流現象,導致溶出(chu)結果(guo)偏高。

有鑒于此,銳拓溶出儀標準規格的探頭/取樣針均采取非駐留式設計,僅在取樣時伸入溶媒中,避免因長時間駐留產生的擾流現象,把探頭/取樣針的影響降到低。


2.4 溶(rong)媒(mei)溫(wen)度

溶(rong)媒溫度的變(bian)化(hua)會影響(xiang)主(zhu)藥成分的溶(rong)解度,從而(er)影響(xiang)飽(bao)和(he)濃度Cs。所以溫度越高(gao),Cs-C的值越(yue)(yue)高(gao),溶出率越(yue)(yue)高(gao)。

根據文獻《新水楊酸溶出度標準片的標定與評價》的實驗數據,溶媒設定溫度由37.0℃上升至37.5℃,溶出率平均增加0.5% ~ 1%。

但是實際測試過程中的溶媒溫度會在一定范圍內波動,很難恒定在某一個溫度值。銳拓溶出儀通過實時監控溶媒溫度的方式(如圖4),確保溶媒溫度的波動可以控制在37±0.5℃的范圍內(nei),以免對溶(rong)出實驗造成干擾。上述文獻(xian)指出,如果溫度能夠控制在37±0.5℃的范圍內(nei),溫度對溶(rong)出率(lv)的影響可以(yi)忽略。

 

4 銳(rui)拓(tuo)溶出儀溫度(du)連(lian)續監(jian)控

 

2.5 轉速

轉速(su)同樣會影響(xiang)溶(rong)媒流速(su)和藥片表(biao)面受到的剪切力。例如,根據文獻《Computational Fluid Dynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate, Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究數據(ju),攪拌轉速與溶(rong)出杯內溶(rong)媒流速成(cheng)線性正(zheng)相關,并影響溶(rong)媒達到流體力學穩定狀態(tai)的時間和溶(rong)出杯內樣品混合均(jun)勻程度。根據(ju)文獻《國內外溶(rong)出度試驗(yan)用(yong)標準片的研究及應(ying)用(yong)》的實驗(yan)數據(ju),在75/分鐘125 /分鐘之間溶(rong)出率與(yu)轉速成正比。轉速每升高1轉/分鐘,溶出率增加約0.2%。

銳拓溶出儀的轉軸驅動馬達采樣用高精度步進電機控制,將轉速的誤差控制在小的范圍。與此同時,儀器還自帶轉速測量部件,實時監控測試過程中的轉速變化(如圖5)。經過全國各地客戶長時間的使用檢驗,銳拓溶出儀的轉速誤差可以控制在±0.3轉/分鐘的范圍內,對溶出率的影響極低。

 

5 銳拓溶出(chu)儀轉(zhuan)速連續監控


2.6 氣泡干擾

藥典(dian)和水楊酸標準片(pian)說明書均有明確規定溶(rong)(rong)媒需要在使用前脫(tuo)氣處理。這是(shi)因為(wei)未脫(tuo)氣的(de)溶(rong)(rong)媒會讓標準片(pian)表(biao)面產生氣泡,藥片(pian)可以參與(yu)溶(rong)(rong)出的(de)總表(biao)面積(S)下降,導(dao)致溶出(chu)結果偏(pian)低(di)。

 

2.7 濾膜干擾

濾膜可能會對水楊酸標準片的主藥成分產生吸附效應,導致溶出結果偏低。不同種類的濾膜吸附效應不一樣,使用前需充分潤洗飽和,排除濾膜吸附的干擾。銳拓溶出儀擁有初濾液排放技術,可以在線自動完成0.45μm針頭過濾器的預潤洗飽和的動作,使溶出實驗更加穩定高效。

另外,由于(yu)水(shui)楊酸(suan)標準片(pian)屬(shu)于(yu)非(fei)崩(beng)解型片(pian)劑,根據文(wen)獻《關于(yu)水(shui)楊酸(suan)溶(rong)出(chu)度校(xiao)正(zheng)片(pian)測定(ding)操作問題的(de)探討》,使用濾(lv)紙、濾(lv)頭和儀器自帶的(de)柱狀濾(lv)芯,溶(rong)出(chu)結果均無明顯(xian)差(cha)異。

 

2.8 振動

溶(rong)(rong)出(chu)儀(yi)的安(an)裝位置應(ying)該(gai)足夠穩定,且遠離(li)振動(dong)(dong)源,防(fang)止晃動(dong)(dong)或振動(dong)(dong)對溶(rong)(rong)出(chu)測試造成(cheng)影響。同時,在運行期間,儀(yi)器(qi)本(ben)身也不(bu)可以有明顯的振動(dong)(dong)。這是因為振動(dong)(dong)的能量會(hui)加速樣品的溶(rong)(rong)出(chu),有研究數據顯示,儀(yi)器(qi)振動(dong)(dong)會(hui)使溶(rong)(rong)出(chu)率(lv)會(hui)增加5 ~ 10%

 

3. 總結&討論

上(shang)述(shu)的影響(xiang)因素中,氣(qi)泡、濾膜(mo)、環境振動等(deng)影響(xiang)因素,可以在測試開(kai)始前采取適當(dang)的方式排除。而儀器機(ji)械(xie)性能、標準片位(wei)置(zhi)、探棒/取樣針(zhen)、溶媒溫度、轉速、儀器(qi)振動等影響(xiang)因素是反映儀器(qi)性能的指標(biao),需(xu)要通過(guo)水(shui)楊酸標(biao)準片溶出(chu)測試(shi)來評估。

由于我國的(de)水楊(yang)酸(suan)標準(zhun)片的(de)溶出范圍是根據多間實(shi)驗室(shi)協作標化的(de)結(jie)果,采用數學統計的(de)方法進(jin)行確定的(de)(de)(de)。所以,如果(guo)(guo)溶(rong)出(chu)(chu)儀的(de)(de)(de)水(shui)楊酸測試結(jie)果(guo)(guo)接近標準片溶(rong)出(chu)(chu)范圍的(de)(de)(de)中值,只能說明此結(jie)果(guo)(guo)接近標化實驗(yan)室結(jie)果(guo)(guo)的(de)(de)(de)平均水(shui)平,并不可以由此推斷溶(rong)出(chu)(chu)儀的(de)(de)(de)性能優秀(xiu)。

考慮到(dao)標(biao)(biao)化(hua)實(shi)驗室的(de)(de)實(shi)驗環境(jing)(jing)和(he)人員(yuan)操(cao)(cao)作一般都是規范的(de)(de),環境(jing)(jing)和(he)操(cao)(cao)作因素不是主要影(ying)響結果(guo)的(de)(de)因素。此時溶出儀性(xing)能偏離越大,影(ying)響溶媒流體(ti)力(li)學(xue)的(de)(de)因素越顯著,水楊酸標(biao)(biao)準(zhun)片的(de)(de)溶出率就有可能越高。所以,溶出儀性(xing)能好的(de)(de)標(biao)(biao)化(hua)實(shi)驗的(de)(de)溶出結果(guo)會比較低(di)。

由此(ci)可(ke)(ke)見(jian),在(zai)執行水(shui)楊酸標準片測試時,應(ying)該盡量避(bi)免(mian)人員操作(zuo)和實驗環境對測試的(de)影響,讓標準片測試結果(guo)能夠真實反映溶出(chu)(chu)(chu)儀(yi)的(de)真實性能水(shui)平。同(tong)時,如果(guo)標準片溶出(chu)(chu)(chu)率較高,或存在(zai)逐年升高的(de)趨(qu)勢,應(ying)該考慮溶出(chu)(chu)(chu)儀(yi)中是否存在(zai)導致溶媒流體力學(xue)不穩定(ding)(ding)的(de)因素(su),或儀(yi)器性能是否逐步衰退。而機(ji)械性能、溫度、轉(zhuan)速更(geng)加穩定(ding)(ding),儀(yi)器設計經過流體力學(xue)優(you)化的(de)銳(rui)拓(tuo)溶出(chu)(chu)(chu)儀(yi),可(ke)(ke)以將上述(shu)不良因素(su)降到低(di),為你(ni)提供更(geng)加穩定(ding)(ding)可(ke)(ke)靠的(de)溶出(chu)(chu)(chu)實驗結果(guo)。

 

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