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水楊酸標準片溶出結果的影響因素有哪些?

更新時間:2020-11-18      點擊次數:2306

溶(rong)出(chu)度標(biao)準(zhun)片的(de)溶(rong)出(chu)數據是檢定(ding)(ding)溶(rong)出(chu)儀(yi)性能是否良好(hao)(hao)和實驗操作是否規范的(de)依據,確保溶(rong)出(chu)度測定(ding)(ding)結(jie)(jie)(jie)果有良好(hao)(hao)的(de)重現性。本文將(jiang)綜合考量(liang)銳拓(tuo)溶(rong)出(chu)儀(yi)與(yu)其(qi)他品牌(pai)溶(rong)出(chu)儀(yi)的(de)水楊酸標(biao)準(zhun)片測試結(jie)(jie)(jie)果,根據國內外相關研究數據,逐一討論影(ying)響其(qi)溶(rong)出(chu)結(jie)(jie)(jie)果的(de)因素(su),并(bing)對標(biao)準(zhun)片溶(rong)出(chu)結(jie)(jie)(jie)果進行合理的(de)判定(ding)(ding)。

 

1. 水楊酸(suan)標準片溶出釋(shi)放行為分析:

水楊酸標準片屬于非崩(beng)解型片劑(ji),因此表(biao)面(mian)積能夠保(bao)持相對(dui)穩(wen)定,且符合Fickian假設即釋放的限速過(guo)程取決于溶出(chu)介質與片劑表(biao)面的接觸,而不涉及片劑內部

根(gen)據NernstBrunner的擴散層模型,水楊酸片的主藥成分在從藥片表面釋放,到進入本體溶液(溶媒)的過程中,會在藥片表面的周圍形成一個具有濃度梯度的擴散層(如圖1):

 

1 擴散層模型示意圖

根據擴散層模型的溶出率計算公式(如圖2),由于水楊酸標準片的溶出過程中表面積(S和溶媒體積(V)是相對固定的,故擴散層的厚度(h)和擴散層兩邊的濃度差(Cs-C)是影響溶出率的主要因(yin)素:溶出率與擴散(san)層兩(liang)邊的濃度(du)差(Cs-C)成正比,與擴散層的厚度(h)成反比。

 

2 擴散層模型的溶出(chu)率計算公(gong)式(shi)


2. 影(ying)響水楊酸標(biao)準(zhun)片(pian)測定結果的因素

2.1 儀器機械性能

相關研究有不少(shao)文獻(xian),例如Simulating the Hydrodynamic Conditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus的(de)(de)(de)研究結(jie)果顯(xian)示,溶(rong)出(chu)儀機(ji)械(xie)性能的(de)(de)(de)偏離會引起溶(rong)出(chu)杯內溶(rong)媒流(liu)體(ti)力(li)學(xue)的(de)(de)(de)變(bian)化,從而影響溶(rong)出(chu)率。以下機(ji)械(xie)性能指(zhi)標偏離標準越大,溶(rong)媒流(liu)體(ti)力(li)學(xue)狀態越不穩定,藥片表面受到的(de)(de)(de)剪切(qie)力(li)變(bian)大,擴(kuo)散層的(de)(de)(de)厚度變(bian)薄,導致(zhi)溶(rong)出(chu)率增(zeng)加:

a)轉軸的垂直度

b)槳和轉籃的搖擺度

 

2.2 標(biao)準片(pian)的位置

如圖3所示,溶出杯中溶媒的流體力學狀態不是均勻的,標準片理論溶出位置(轉軸正下方,杯底中心位置)的流速會比其他位置低。以下參數的偏離會導致標準片無法處于理論溶出位置,藥片表面受到流體速度變大,擴散層的厚度會變薄,導致溶出率增加:

a)轉軸的同軸度(藥片偏離轉軸正下方)

b)溶出杯垂直度(藥片偏離溶出杯中心位置)

c)投藥時藥片沒有落到杯底中心位置,或杯底設計不合理導致的藥片在溶媒攪動過程中漂離中心位置。銳拓溶出儀的溶出杯底有經過專業的設計優化,同等條件下,藥片更容易落入杯底中心位置,且攪動過程中不易漂移。

 

3 溶出杯(bei)內流體力學圖(tu)(槳法)

2.3 探頭/取樣針的(de)影響

根(gen)據文獻《Dissolution of prednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USP dissolution testing apparatus 2》的(de)研究結果,在(zai)溶(rong)出(chu)測(ce)試(shi)過(guo)程中,有探(tan)頭駐留(liu)在(zai)溶(rong)媒(mei)中時,會增(zeng)加(jia)片劑的(de)溶(rong)出(chu)度。

此文獻指出,造成此結果的(de)原因是探頭的(de)存在會形成擋(dang)板(ban)效應(ying),增加了流(liu)體的徑向和軸向流分量并導(dao)致(zhi)(zhi)溶出杯內流體(ti)動力不對稱(cheng),產(chan)生擾(rao)流,藥(yao)片(pian)表面受到的剪切力會增大(da),擴散層的厚度變(bian)薄(bo),導(dao)致(zhi)(zhi)溶出率增加。另外,如果產(chan)生的擾(rao)流比較大(da),甚至會讓藥(yao)片(pian)在溶媒攪動過程中漂離中心位(wei)置。

同理,駐(zhu)留式(shi)取(qu)樣(yang)(yang)針同樣(yang)(yang)會(hui)產生(sheng)這種擾流現象,導致(zhi)溶出結果偏高。

有鑒于此,銳拓溶出儀標準規格的探頭/取樣針均采取非駐留式設計,僅在取樣時伸入溶媒中,避免因長時間駐留產生的擾流現象,把探頭/取樣針的影響降到低。


2.4 溶媒溫(wen)度

溶媒溫度(du)的(de)變化會影(ying)響主藥成分的(de)溶解度(du),從而影(ying)響飽和濃度(du)Cs。所以溫度越(yue)高,Cs-C的值越高(gao),溶出率越高(gao)。

根據文獻《新水楊酸溶出度標準片的標定與評價》的實驗數據,溶媒設定溫度由37.0℃上升至37.5℃,溶出率平均增加0.5% ~ 1%。

但是實際測試過程中的溶媒溫度會在一定范圍內波動,很難恒定在某一個溫度值。銳拓溶出儀通過實時監控溶媒溫度的方式(如圖4),確保溶媒溫度的波動可以控制在37±;0.5℃的(de)范圍內,以(yi)免對(dui)溶出實驗造成干擾。上述文獻指出,如果(guo)溫(wen)度能夠控制在(zai)37±0.5℃的范圍內,溫(wen)度(du)對溶出率(lv)的影響可(ke)以忽略。

 

4 銳拓溶出儀溫度(du)連(lian)續監控(kong)

 

2.5 轉速

轉速同樣會影(ying)響(xiang)溶媒流速和藥片表面受到的剪切力。例如,根(gen)據文獻《Computational Fluid Dynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate, Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的(de)研(yan)究數據,攪(jiao)拌(ban)轉速(su)(su)與溶(rong)出杯(bei)內溶(rong)媒(mei)流速(su)(su)成線性正相關,并影響(xiang)溶(rong)媒(mei)達(da)到(dao)流體力學(xue)穩定狀態(tai)的(de)時間和(he)溶(rong)出杯(bei)內樣品(pin)混合均勻程度。根據文獻《國(guo)內外溶(rong)出度試驗用(yong)(yong)標準片的(de)研(yan)究及應用(yong)(yong)》的(de)實驗數據,在75/分鐘125 /分鐘之間溶出率與轉(zhuan)速成正比(bi)。轉速每升高1轉/分鐘,溶出率增加約0.2%。

銳拓溶出儀的轉軸驅動馬達采樣用高精度步進電機控制,將轉速的誤差控制在小的范圍。與此同時,儀器還自帶轉速測量部件,實時監控測試過程中的轉速變化(如圖5)。經過全國各地客戶長時間的使用檢驗,銳拓溶出儀的轉速誤差可以控制在±0.3轉/分鐘的范圍內,對溶出率的影響極低。

 

5 銳拓溶出儀轉(zhuan)速(su)連(lian)續監控


2.6 氣泡(pao)干擾(rao)

藥(yao)典和水楊(yang)酸標準(zhun)(zhun)片(pian)說明(ming)書均有明(ming)確規定溶媒(mei)需要在使(shi)用前脫(tuo)氣處理。這是因為(wei)未脫(tuo)氣的溶媒(mei)會(hui)讓(rang)標準(zhun)(zhun)片(pian)表面(mian)產生氣泡(pao),藥(yao)片(pian)可(ke)以參(can)與(yu)溶出的總表面(mian)積(ji)(S)下降,導致溶出結(jie)果偏低。

 

2.7 濾膜干擾

濾膜可能會對水楊酸標準片的主藥成分產生吸附效應,導致溶出結果偏低。不同種類的濾膜吸附效應不一樣,使用前需充分潤洗飽和,排除濾膜吸附的干擾。銳拓溶出儀擁有初濾液排放技術,可以在線自動完成0.45μm針頭過濾器的預潤洗飽和的動作,使溶出實驗更加穩定高效。

另外,由(you)于(yu)水楊(yang)(yang)酸標準片屬于(yu)非崩解型片劑,根據文獻(xian)《關于(yu)水楊(yang)(yang)酸溶出(chu)度(du)校正(zheng)片測定操作問題的探(tan)討》,使用(yong)濾紙、濾頭和儀器自帶的柱狀濾芯,溶出(chu)結(jie)果(guo)均無明顯(xian)差(cha)異。

 

2.8 振動

溶(rong)出(chu)儀的(de)(de)安(an)裝位(wei)置(zhi)應(ying)該(gai)足夠穩定,且遠離振(zhen)動源,防止晃(huang)動或(huo)振(zhen)動對溶(rong)出(chu)測試造成(cheng)影響。同時,在運行期間,儀器(qi)本身也不可以有明顯的(de)(de)振(zhen)動。這是因為振(zhen)動的(de)(de)能(neng)量(liang)會(hui)加速樣(yang)品的(de)(de)溶(rong)出(chu),有研究數據顯示,儀器(qi)振(zhen)動會(hui)使溶(rong)出(chu)率會(hui)增加5 ~ 10%

 

3. 總結&討論

上述的影(ying)響因素中,氣泡、濾膜、環(huan)境振動等(deng)影(ying)響因素,可(ke)以在(zai)測試開始前采(cai)取適當的方(fang)式排除。而儀器機(ji)械性能(neng)、標準片位置、探(tan)棒/取樣針、溶媒溫度、轉(zhuan)速、儀器(qi)振動等影響(xiang)因素是反映儀器(qi)性能的指標,需(xu)要通過水(shui)楊(yang)酸標準片溶出測試來評估。

由(you)于(yu)我國的水楊酸標準片的溶出范圍是根據多間實(shi)驗室協作標化的結果,采用數(shu)學統(tong)計(ji)的方(fang)法進行(xing)確定的(de)。所以,如果溶出(chu)儀的(de)水楊酸測試結(jie)果接近(jin)標準(zhun)片溶出(chu)范圍的(de)中值,只(zhi)能(neng)說(shuo)明(ming)此結(jie)果接近(jin)標化(hua)實驗室結(jie)果的(de)平均水平,并不(bu)可以由此推斷溶出(chu)儀的(de)性能(neng)優秀(xiu)。

考慮到標化實驗(yan)室的(de)實驗(yan)環(huan)境(jing)和(he)人員操作一般都(dou)是規范的(de),環(huan)境(jing)和(he)操作因(yin)素不(bu)是主要影(ying)響結(jie)果的(de)因(yin)素。此(ci)時(shi)溶出儀性(xing)能偏離越(yue)(yue)大(da),影(ying)響溶媒流體力學的(de)因(yin)素越(yue)(yue)顯著,水(shui)楊酸標準片的(de)溶出率就(jiu)有可能越(yue)(yue)高。所以,溶出儀性(xing)能好的(de)標化實驗(yan)的(de)溶出結(jie)果會(hui)比較低。

由此(ci)可(ke)見(jian),在(zai)執行水楊(yang)酸標(biao)準片(pian)測試時(shi),應該盡量避免人員(yuan)操(cao)作和實驗環境對測試的(de)影響,讓(rang)標(biao)準片(pian)測試結(jie)果能(neng)夠真實反映溶(rong)出(chu)(chu)(chu)儀的(de)真實性(xing)(xing)能(neng)水平。同時(shi),如果標(biao)準片(pian)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)率較高,或存(cun)(cun)在(zai)逐年(nian)升高的(de)趨勢,應該考慮溶(rong)出(chu)(chu)(chu)儀中(zhong)是否存(cun)(cun)在(zai)導致(zhi)溶(rong)媒流(liu)體(ti)力(li)學不穩(wen)定(ding)的(de)因(yin)素,或儀器(qi)性(xing)(xing)能(neng)是否逐步衰(shuai)退。而機械性(xing)(xing)能(neng)、溫度、轉(zhuan)速更加穩(wen)定(ding),儀器(qi)設計經過流(liu)體(ti)力(li)學優(you)化的(de)銳拓溶(rong)出(chu)(chu)(chu)儀,可(ke)以將(jiang)上述不良因(yin)素降到低,為(wei)你(ni)提供更加穩(wen)定(ding)可(ke)靠的(de)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)實驗結(jie)果。

 

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