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流池法VS槳法——軟膠囊的溶出度測試

更新時間:2020-06-29      點擊次數:4560

軟膠囊(nang)(SGC)制劑(ji)適用(yong)于(yu)脂(zhi)質(zhi)溶液(ye)、懸(xuan)浮液(ye)或糊狀(zhuang)制劑(ji)的(de)(de)包封(feng),廣泛應(ying)用(yong)于(yu)水溶性(xing)差的(de)(de)藥物(wu)的(de)(de)制劑(ji)開(kai)發。

但是由于軟膠(jiao)囊(nang)制劑的*性質(zhi),當進行其溶出(chu)方法開發時,將會面臨諸多挑戰,例如:

  • 溶(rong)出(chu)過程(cheng)中(zhong),在水相溶(rong)出(chu)介質上方可(ke)能(neng)會形成一層(ceng)油(you)層(ceng),而產生的油(you)滴(di)也可(ke)能(neng)會懸浮(fu)在溶(rong)出(chu)介質中(zhong)。油(you)層(ceng)或油(you)滴(di)均可(ke)能(neng)引起取樣(yang)問題。

  • 脂(zhi)質相的存在可能阻礙藥物的釋放。

  • 水(shui)溶性差的藥物可能無法達到漏槽條件,導致(zhi)溶出緩慢或不*溶出。

流(liu)池(chi)法(fa)(fa)是一(yi)種(zhong)適用于(yu)各種(zhong)特殊藥物(wu)劑型的(de)新型溶出方(fang)法(fa)(fa),而且其軟(ruan)膠(jiao)囊(nang)溶出度測試方(fang)法(fa)(fa)和(he)相關流(liu)通池(chi)已經被(bei)歐(ou)洲藥典收載。而槳法(fa)(fa)作(zuo)為傳統溶出方(fang)法(fa)(fa),雖然有(you)一(yi)定局限性,但(dan)依然是質控(kong)實驗室(shi)的(de)主要溶出方(fang)法(fa)(fa)。

所以,研究和比較槳法和流池(chi)法在(zai)測定軟(ruan)膠囊溶出度方(fang)面的(de)(de)應(ying)用是十分有必要的(de)(de)。本(ben)文將參考Jack Hu 等(deng)人的(de)(de)研究文獻,對此進行分析(xi)。

 

背景(jing)介紹

下圖是脂質溶(rong)液軟膠囊的(de)體內溶(rong)出(chu)吸收過程的(de)示意簡圖,其(qi)類(lei)似于固體制劑(ji)的(de)體內溶(rong)出(chu)吸收過程。

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下圖(tu)演示了藥物從油(you)相釋放到溶出(chu)介質(zhi)的過程,以及(ji)藥物在溶出(chu)介質(zhi)和(he)油(you)層中的轉(zhuan)移。

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樣品信息(xi)

Jack Hu 等人使用一種仲(zhong)胺的游(you)離堿(jian)作用測試樣品的主(zhu)藥,其pKa值約為8.4,水中溶解度低(di),但(dan)在大豆油中易溶。

下圖顯示了該游(you)離堿的(de)鹽酸鹽在HCl中的(de)溶(rong)解度。研(yan)究選擇濃度為0.01N的(de)HCl用于進一步(bu)的(de)開發(fa)。

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另外(wai),研究也考察(cha)了(le)表面活性劑吐(tu)溫(wen)(wen)80的(de)效果。下圖顯示了(le)0.01 N HCl或(huo)0.1%乙酸中(zhong)混合一定量(liang)吐(tu)溫(wen)(wen)80后,樣品的(de)溶(rong)(rong)解(jie)度情(qing)況。0.1%乙酸 / 吐(tu)溫(wen)(wen)80中(zhong)樣品的(de)溶(rong)(rong)解(jie)度高于(yu)0.01 N HCl / 吐(tu)溫(wen)(wen)80。

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研究決(jue)定使(shi)用兩(liang)種軟(ruan)膠(jiao)囊制(zhi)劑。兩(liang)種制(zhi)劑的載藥量均(jun)約為30%,添加劑和油相含量相等。不(bu)同(tong)的是:制(zhi)劑A使(shi)用大豆(dou)油,而制(zhi)劑B使(shi)用辛酸(suan)甘油酯。

 

槳(jiang)法

設定(ding)槳法轉速為50RPM。如下(xia)面示(shi)意圖所示(shi),在測試過程中(zhong),可(ke)以觀察到(dao)(dao)軟(ruan)膠(jiao)囊破裂后,脂質內(nei)含物(wu)會漂浮到(dao)(dao)溶(rong)出介(jie)質頂部(bu),形成一層油膜(mo)。

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當取(qu)(qu)樣探針(zhen)插入或從溶出(chu)杯中取(qu)(qu)出(chu)時,其頂端的(de)(de)濾(lv)(lv)頭(tou)都被(bei)油覆(fu)蓋。因此(ci),通過(guo)濾(lv)(lv)頭(tou)取(qu)(qu)樣的(de)(de)溶液并不(bu)能真實代表溶于水相中的(de)(de)藥物濃(nong)度(du)。

為了克服這一困難(nan),研(yan)究人(ren)員使用溶出(chu)度儀(yi)-紫外串聯系(xi)統進行在(zai)線取(qu)樣和(he)分析,并且將取(qu)樣針調整(zheng)為在(zai)整(zheng)個測(ce)試(shi)過程中(zhong)始終駐(zhu)留在(zai)溶出(chu)介質中(zhong)的模(mo)式。

槳(jiang)法測試結(jie)果顯示,制劑(ji)A在0.01 N HCl / 吐(tu)(tu)溫80溶出(chu)介質(zhi)中的(de)溶出(chu)速率(lv)比0.1%乙酸(suan) / 吐(tu)(tu)溫80溶出(chu)介質(zhi)中的(de)快。而(er)有趣的(de)是(shi),樣品的(de)主藥在0.1%乙酸(suan) / 吐(tu)(tu)溫80中的(de)溶解(jie)度其實比在0.01 N HCl / 吐(tu)(tu)溫80中的(de)還高。

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進(jin)一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐溫80作為溶(rong)出介質,對(dui)制劑A和(he)制劑B進(jin)行槳法溶(rong)出度測(ce)試(shi)。測(ce)試(shi)結果(guo)如下圖所示,兩種制劑的溶(rong)出曲線相似,不能很好地(di)區(qu)分(fen)兩種不同(tong)的膠(jiao)囊配(pei)方。

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流池法

設定流(liu)速為16ml/min。研究中(zhong)使用的(de)是開環模式,讓新(xin)鮮的(de)溶出介(jie)質(zhi)連續泵入流(liu)通池中(zhong),使樣(yang)品在良好(hao)的(de)漏(lou)槽條件(jian)下持(chi)續釋放。

一般(ban)的(de)(de)標準流(liu)通(tong)池適(shi)用(yong)(yong)于緩(huan)釋制(zhi)劑(ji),普(pu)通(tong)固體(ti)制(zhi)劑(ji)或(huo)膠囊制(zhi)劑(ji),但不適(shi)用(yong)(yong)于脂質(zhi)軟(ruan)膠囊制(zhi)劑(ji)。這(zhe)是(shi)因為(wei)當軟(ruan)膠囊破裂后,油(you)相會(hui)很(hen)快被吸入(ru)流(liu)通(tong)池頂部(bu)(bu)的(de)(de)過濾器(qi)中,可能會(hui)造成過濾器(qi)阻(zu)塞(sai)。另外,部(bu)(bu)分油(you)相會(hui)被強制(zhi)通(tong)過過濾器(qi),使(shi)收集到的(de)(de)樣品溶液是(shi)油(you)水分層的(de)(de)。

所以,需要用到下(xia)面(mian)這種(zhong)特殊的流通池(chi)進行溶出度測(ce)試(shi)。

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此流(liu)通池(chi)(chi)已(yi)經被收載于(yu)歐(ou)洲藥典中(zhong),所以也是屬于(yu)藥典標(biao)準的池(chi)(chi)型。

下圖顯(xian)示了制劑A在四種不同溶(rong)出(chu)介質(zhi)的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)曲線。由(you)于0.01 N HCl / 吐溫80溶(rong)出(chu)介質(zhi)的(de)(de)(de)藥物釋放*,因此(ci)選擇作(zuo)為常規使用。

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進一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐溫80作(zuo)為溶(rong)出(chu)介質(zhi),對制劑A和制劑B進行(xing)流池法(fa)溶(rong)出(chu)度測(ce)試(shi)。測(ce)試(shi)結果如下圖(tu)所示,流池法(fa)能夠很好地區分兩種不同的膠囊配方(fang)。

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討論(lun)

在使用相同溶(rong)出介質的(de)情況下,槳法(fa)的(de)溶(rong)出速(su)率比(bi)流通池的(de)溶(rong)出速(su)率快(kuai)(如下圖(tu))。文獻認為這可能(neng)是由于(yu)槳法(fa)的(de)攪拌和(he)混合釋(shi)放(fang)的(de)能(neng)量比(bi)流通池法(fa)的(de)大。

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另外,研究結(jie)果還表(biao)明,流池(chi)法比槳法具有更(geng)好的區分力。因此,流通池(chi)法更(geng)適合(he)于(yu)在制劑開(kai)發(fa)過程中評估可(ke)能(neng)影響(xiang)藥物釋放速率的輔料(liao)或(huo)制程變(bian)化。

 

原文:A Comparison of Dissolution Testing on Lipid Soft Gelatin Capsules Using USP Apparatus 2 and Apparatus 4, Jack Hu等(deng), Dissolution Technologies

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