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流通池法——阿霉素脂質體的溶出研究

更新時間:2020-06-09      點擊次數:3116

流通(tong)池(chi)(chi)法(fa)(流池(chi)(chi)法(fa))一直被認為是研(yan)(yan)(yan)究(jiu)微粒和脂(zhi)(zhi)質(zhi)體溶(rong)出(chu)行為的方(fang)法(fa),有不少文獻對此進(jin)行了深入的研(yan)(yan)(yan)究(jiu)和探討(tao)。所以,今天跟大家分享Wenmin Yuan等人利用流通(tong)池(chi)(chi)法(fa),研(yan)(yan)(yan)究(jiu)復合(he)阿霉素(DOX)脂(zhi)(zhi)質(zhi)體制劑溶(rong)出(chu)的案例。

本(ben)研(yan)究指出(chu)(chu),流通池法是一種可靠(kao)的復雜脂(zhi)質(zhi)體產品溶出(chu)(chu)分析方法,該方法受到操作誤差的影(ying)響(xiang)較小(xiao),并且可以在不(bu)同脂(zhi)質(zhi)體制造商之間輕松地(di)進行方法轉移。

 

1. 材料和方法

透析(xi)管的分子量截止值(MWCO):300 kDa。

DOX脂質體樣品量:將0.4ml的DOX脂質體制劑(2mg/ml)與1.2ml溶出介質混合。

溶出介質:100mM NH4HCO3,75mM 2-(N-嗎啉(lin))乙磺酸(suan)(MES)和5% w/v 羥丙基環糊精(HP-CD),5% w/v蔗糖,0.02% w/v NaN3(pH6)。

溶出(chu)介質體積:78.4ml。

溫度:37℃、45℃和 55℃。

流(liu)速:16 mL/min。

模式:閉環(huan)。

紫外檢測波長:480 nm。

 

2. 結果(guo)

2.1 溫度對溶出(chu)度的影響

如(ru)下圖所示,在(zai)55℃、45℃和37℃下,7小時內(nei)DOX的累積溶出率分別為(wei)91.0% ±1.6%、42.4% ±0.6%和4.5% ±0.1%。

隨著溫(wen)度的(de)升(sheng)高,溶(rong)(rong)出量顯著增加。研(yan)究選(xuan)擇45°C作為后(hou)續測試溫(wen)度,是因為在(zai)此(ci)溫(wen)度條件下,樣(yang)品在(zai)24小時內(nei)幾乎*溶(rong)(rong)出(95.3%±1.2%),但溶(rong)(rong)出速率不會太快(kuai),可以區分(fen)制劑之間的(de)差(cha)異。

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2.2 日常變異性

使用(yong)相同的樣品制劑在(zai)三個不同日期進行溶出試驗(yan),分(fen)析(xi)日常(chang)變異性。實驗(yan)結果表明該(gai)方法的日常(chang)變異是可控(kong)的。在(zai)溶出曲(qu)線上沒有觀察到顯著差異(在(zai)第(di)1天(tian)(tian)和第(di)2天(tian)(tian),f2=73.4;在(zai)第(di)1天(tian)(tian)和第(di)3天(tian)(tian),f2=63.4;在(zai)第(di)2天(tian)(tian)和第(di)3天(tian)(tian),f2=81.0)。

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2.3 脂質體組成(cheng)及制備方法(fa)對溶出的影響

將(jiang)市售的Doxil®作為參比制劑(ji)(ji)。處方中使用HSPC替(ti)代POPC,樣(yang)品可在10小時(shi)內迅速、*地(di)溶(rong)出。脂(zhi)質體處方中其他成(cheng)分與Doxil®相(xiang)同,但制劑(ji)(ji)的物理化(hua)學性質略有不同。

研究中制(zhi)備的(de)所有(you)制(zhi)劑的(de)溶(rong)出率(lv)均低(di)于市(shi)售Doxil®。在(zai)制(zhi)備的(de)脂質(zhi)(zhi)體(ti)中,與低(di)壓(ya)均質(zhi)(zhi)(L-DOXp)相比,高壓(ya)均質(zhi)(zhi)(H-DOX)制(zhi)備的(de)脂質(zhi)(zhi)體(ti)具有(you)更(geng)快的(de)溶(rong)出率(lv)。由于H-DOX制(zhi)劑的(de)平均粒徑(jing)更(geng)小,粒徑(jing)分(fen)布更(geng)廣,這可(ke)能(neng)是DOX溶(rong)出速度加快的(de)原因(yin)。

 

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脂(zhi)質(zhi)體擠出前(qian)制備(bei)多(duo)層脂(zhi)質(zhi)體(MLV)的(de)(de)方法對DOX的(de)(de)溶(rong)(rong)出也有影響。在硫酸銨(an)水溶(rong)(rong)液(ye)(L-DOXp)中(zhong)注入脂(zhi)質(zhi)溶(rong)(rong)液(ye)制備(bei)MLV時(shi),DOX的(de)(de)溶(rong)(rong)出比在水溶(rong)(rong)液(ye)(L-DOXi)中(zhong)高壓注射脂(zhi)質(zhi)溶(rong)(rong)液(ye)制備(bei)MLV時(shi)慢。

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3. 討(tao)論(lun)

本研究建(jian)立的流(liu)通池(chi)測(ce)定法的主要局限性(xing)在于:測(ce)試(shi)條件本身決定了脂質(zhi)體溶出結果(guo)。實(shi)驗溫(wen)度對(dui)(dui)DOX溶出率有顯著影響,終選定的流(liu)通池(chi)法參數與生理條件相差甚遠。因此(ci),該方法可主要用于區分阿(a)霉素脂質(zhi)體制(zhi)劑(ji)之間的相對(dui)(dui)差異,而不(bu)是定義體內相關性(xing)。

流(liu)通池法分析條件的主要(yao)優化(hua)標準是在(zai)12小時內看到超(chao)過(guo)80%的藥物從(cong)Doxil®中(zhong)溶出(chu),以(yi)便能夠在(zai)24小時內鑒別出(chu)具(ju)有更快(kuai)或更慢溶出(chu)行為的脂(zhi)質(zhi)體制劑。

研究還發(fa)現(xian),成(cheng)分(fen)相同(tong)(tong)但采(cai)用不同(tong)(tong)方法制備(bei)的制劑,具(ju)有稍微不同(tong)(tong)的物(wu)理化學性質的制劑在(zai)體外可表現(xian)出(chu)非(fei)常不同(tong)(tong)的溶出(chu)。

 

4. 結論

本研究對流(liu)通(tong)(tong)池法的參(can)數進行了優化,以適用(yong)于(yu)不同(tong)工藝制(zhi)備的阿霉素脂(zhi)質體(ti)(ti)脂(zhi)質體(ti)(ti)體(ti)(ti)外溶出(chu)測試(shi)。已(yi)建立的流(liu)通(tong)(tong)池法可(ke)(ke)用(yong)于(yu)區分(fen)普通(tong)(tong)脂(zhi)質體(ti)(ti)和新型阿霉素脂(zhi)質體(ti)(ti)之間的可(ke)(ke)能(neng)差異,為設計更好(hao)的制(zhi)劑(ji)提供(gong)有(you)用(yong)的反饋,并有(you)望可(ke)(ke)以將這些制(zhi)劑(ji)的體(ti)(ti)外溶出(chu)行為與(yu)體(ti)(ti)內藥代動力(li)學結(jie)果進行聯系。

 

原文:Developmentof a Flow-Through USP-4 Apparatus Drug Release Assay to Evaluate Doxorubicin Liposomes, Wenmin Yuan等, The AAPS Journal.

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