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流通池法——使用透析裝置測定混懸劑的溶出度

更新時間:2020-05-28      點擊次數:5483

近年來,溶出(chu)度測試(shi)(shi)越來越多地被應用于混(hun)懸(xuan)劑、軟膠囊、乳(ru)膏和透(tou)(tou)皮(pi)系統等劑型(xing)。這些特(te)殊劑型(xing)進行溶出(chu)度測試(shi)(shi)時一般都需要特(te)殊的附(fu)件,例如(ru)透(tou)(tou)析(xi)裝置(zhi)。

Zongming Gao等人曾經以對(dui)乙(yi)酰氨基(ji)酚(fen)(fen)混懸劑和不(bu)同濃度的對(dui)乙(yi)酰氨基(ji)酚(fen)(fen)溶(rong)液(ye)樣品為研究對(dui)象,對(dui)一種在流通池中使(shi)用透析裝(zhuang)置的方法進行了研究和評估。本文(wen)將根據相關研究文(wen)獻進行整理和歸納。

 

實驗(yan)材料

透(tou)析膜:

分子量截止值(zhi)(MWCO)3500~5000 Da(纖(xian)維素(su)酯(zhi));MWCO 50 kDa(纖(xian)維素(su)酯(zhi))

透(tou)析裝置:

該透析(xi)(xi)裝置(zhi)便于將透析(xi)(xi)管固定在(zai)22.6 mm標準流通池中心。這種透析(xi)(xi)裝置(zhi)主要(yao)用于分散劑型的體外釋放試驗(yan)。

溶出(chu)介(jie)質:

0.05M,pH7.2磷酸鉀(jia)緩沖液和(he)模擬胃液(SGF,pH1.2,不含酶和(he)NaCl)。對于(yu)不同(tong)離子強度(du)的(de)SGF,配制時相應地加入NaCl。

 

實驗方法

膜制備:

在(zai)室溫下,將膜在(zai)去(qu)離子水中浸(jin)泡(pao)至少30分鐘(zhong),去(qu)除防腐劑(ji),然后(hou)在(zai)去(qu)離子水中*沖(chong)洗(xi)。使用前在(zai)溶出介質中浸(jin)泡(pao)至少30分鐘(zhong)。

混懸(xuan)劑樣品量:1ml。

溶出度試驗:

200 mL 溶出介質,37°C。閉環法,六個流通(tong)池通(tong)道(dao),其(qi)中(zhong)三個通(tong)道(dao)裝配有透析裝置(zhi),另三個通(tong)道(dao)用作正常測試(shi)池。使用在線(xian)紫外(wai)可見分光光度計在時(shi)間點(dian)對樣品(pin)溶液(ye)進(jin)行檢測。

 

結果和討(tao)論

1. 使用和不(bu)使用透析裝置的(de)結(jie)果比(bi)較(jiao)

圖(tu)2顯示了使(shi)用(yong)和不使(shi)用(yong)透析(xi)裝置(zhi)的樣(yang)品(pin)的釋放(fang)度結(jie)果。對于(yu)溶液樣(yang)品(pin)(用(yong)三角(jiao)形標記),當(dang)不使(shi)用(yong)透析(xi)裝置(zhi)(無膜)進(jin)行試(shi)驗時(shi),藥物(wu)在溶出(chu)介(jie)質(zhi)中立即釋放(fang)。當(dang)使(shi)用(yong)透析(xi)裝置(zhi)時(shi),由(you)于(yu)樣(yang)品(pin)必須通(tong)過(guo)膜擴散到溶出(chu)介(jie)質(zhi)中,所(suo)以(yi)對乙(yi)酰氨基(ji)酚釋放(fang)緩慢(man)。

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對于對乙酰(xian)氨基酚混懸劑(用正方形標(biao)記),結果顯(xian)示出相同的(de)(de)趨勢。而且,在相同條件下測試(shi)時,混懸劑樣(yang)(yang)品的(de)(de)釋(shi)放速度(du)比溶液樣(yang)(yang)品慢。

 

2. 不同透析膜的(de)溶出結果比較

圖3顯示了使(shi)用(yong)溶(rong)(rong)液或混懸劑樣品以(yi)及兩(liang)種不(bu)同的(de)透析(xi)膜獲得(de)的(de)四條(tiao)溶(rong)(rong)出曲線。對(dui)于對(dui)乙酰氨(an)基酚溶(rong)(rong)液,其溶(rong)(rong)出曲線(實心和(he)空心正方形標簽)是相同的(de),表(biao)明不(bu)同MWCO的(de)透析(xi)膜不(bu)影響對(dui)乙酰氨(an)基酚溶(rong)(rong)液的(de)釋放速率。

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對于(yu)對乙酰(xian)氨基(ji)酚混(hun)懸劑,其溶(rong)(rong)出曲線(實心(xin)和空心(xin)三角形(xing)標簽)表現出顯(xian)著的(de)藥(yao)(yao)物釋(shi)放延遲。釋(shi)放延遲可(ke)能是(shi)由于(yu)不同的(de)樣品物理性(xing)質(zhi)造成的(de)。對乙酰(xian)氨基(ji)酚混(hun)懸劑是(shi)一(yi)種密度(du)(du)約為(wei)1.23g/ml的(de)粘(zhan)(zhan)性(xing)液體,混(hun)懸液中藥(yao)(yao)物向膜界(jie)面的(de)遷(qian)移(yi)受(shou)粘(zhan)(zhan)度(du)(du)的(de)控(kong)制,其遷(qian)移(yi)速(su)率比粘(zhan)(zhan)度(du)(du)較(jiao)低的(de)SGF溶(rong)(rong)液要慢(man)得多。且(qie)當使(shi)用MWCO較(jiao)大(da)的(de)透析膜時,對乙酰(xian)氨基(ji)混(hun)懸劑的(de)溶(rong)(rong)出度(du)(du)略高。

 

3. 不(bu)同懸(xuan)液量(liang)和溶液濃(nong)度的溶出結果比較

圖4顯示了不同混懸(xuan)劑樣品量的溶出(chu)曲線。結果表(biao)明,透析(xi)裝置中的混懸(xuan)劑用量對藥物溶出(chu)率沒有顯著影響。

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另外,樣(yang)品(pin)濃度(du)是一(yi)個(ge)需(xu)要考察的(de)(de)變量。研(yan)究中(zhong)使用不同濃度(du)的(de)(de)樣(yang)品(pin)溶(rong)液,每次試驗(yan)將1ml樣(yang)品(pin)注入透析裝置。結(jie)果顯示隨(sui)著藥(yao)物濃度(du)的(de)(de)增加,滲(shen)透速率(lv)略有增加的(de)(de)趨勢。結(jie)果表(biao)明(ming),藥(yao)物在透析膜的(de)(de)滲(shen)透是一(yi)個(ge)被動(dong)的(de)(de)擴散過程,并遵循Fick定律。

 

4. 不(bu)同流(liu)速下混懸劑(ji)溶出結果(guo)的(de)比(bi)較

溶出介(jie)質的(de)流(liu)速是流(liu)通(tong)池法(fa)的(de)重要變量(liang)之一。通(tong)過(guo)改變流(liu)速,可以獲得對研究藥物(wu)的(de)區分能(neng)力。

為了(le)比較流(liu)速對透析裝(zhuang)置中藥物溶出(chu)的影(ying)響(xiang),研究采用了(le)三種不同的流(liu)速(2、4和8ml/min),同時保持其他參數不變。結果表明(圖6),所(suo)研究的流(liu)速對對乙酰(xian)氨基酚(fen)的溶出(chu)沒有影(ying)響(xiang)。

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5. 不同pH值(zhi)溶出(chu)介質的(de)溶出(chu)結(jie)果比較

圖7顯示了使(shi)用不同pH值的溶(rong)出(chu)介(jie)質的溶(rong)出(chu)結果。在(zai)pH 7.2緩沖液中的早(zao)期溶(rong)出(chu)率略高于在(zai)pH 1.2 模擬(ni)胃液的溶(rong)出(chu)率,分別在(zai)0.5、1.0、1.5和(he)2.0h進行t檢驗,P值均小于0.05,表(biao)明兩種不同pH溶(rong)出(chu)介(jie)質中的溶(rong)出(chu)率存在(zai)顯著差異。

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在(zai)25℃時,對乙酰氨基酚(fen)的pKa約為(wei)9.6,在(zai)水中(zhong)的溶解度約為(wei)13mg/ml。由于該藥物(wu)是弱酸(suan),它(ta)在(zai)pH 7.2緩沖(chong)液(ye)中(zhong)的溶解比在(zai)模擬胃液(ye)中(zhong)容(rong)易。

 

6. 不同(tong)離子(zi)強度溶出介質的溶出結果比較

離(li)子(zi)強(qiang)(qiang)度是生物(wu)化學反應中的(de)(de)一個(ge)重要因素(su),對所有(you)生物(wu)的(de)(de)功能起著至關重要的(de)(de)作用。當溶(rong)出介質模(mo)擬生物(wu)流(liu)體(如(ru)胃腸(chang)道中的(de)(de)生物(wu)流(liu)體)時(shi),需要控制離(li)子(zi)強(qiang)(qiang)度。由(you)于本研(yan)究的(de)(de)重點是混懸劑樣品通過透析膜的(de)(de)溶(rong)出和滲透,離(li)子(zi)強(qiang)(qiang)度可能會對結果產生潛在影響。

試驗過程中其他參(can)數保持不(bu)變,使用不(bu)同離子強(qiang)度(du)的模擬胃液(ye)。結果如圖(tu)9所示,隨著溶出(chu)介質中的離子強(qiang)度(du)增(zeng)加,溶出(chu)度(du)有輕微的增(zeng)加趨勢。

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這可(ke)能是(shi)因為對乙酰氨基酚混懸劑是(shi)一(yi)種粘(zhan)性液(ye)體,藥物的(de)遷移通(tong)過粘(zhan)度來控制。在這種情(qing)況下,溶(rong)出介質中的(de)離子(zi)強度差異對溶(rong)出結果的(de)影響(xiang)程度不大。

 

結論

研究結(jie)果表(biao)明,使用透析裝(zhuang)置時,流速對溶出曲線(xian)沒有(you)影響。這意味著溶出機(ji)制發(fa)生了根(gen)本性變化,因為樣品(pin)周圍的流體動力學相對穩(wen)定。

另外,由于對乙(yi)酰氨基酚混懸劑是一種粘(zhan)性樣品(pin),藥物的(de)溶出(chu)和向膜表面的(de)遷(qian)移是緩慢的(de),并且是限速步驟。

研究考察了溶出(chu)介(jie)質pH、離子強度和膜MWCO對溶出(chu)結果的(de)影響(xiang)。但這些影響(xiang)有時取決于樣品(pin)的(de)物(wu)理性質,如粘度。

對于特(te)殊劑(ji)型的溶出度測試(shi),這種(zhong)新開(kai)發的透析裝置在藥物開(kai)發和質量控制(zhi)中具有潛在的應用價(jia)值。

 

原文(wen):Dissolution Testing of Acetaminophen Suspension Using Dialysis Adapter in Flow-Through Apparatus: A Technical Note, Zongming Gao 等 AAPS Pharm Sci Tech, Vol. 13, No. 3, September 2012

 

銳拓儀器 技(ji)術部

 

 

 

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