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水楊酸標準片溶出結果影響因素分析

更新時間:2019-05-08      點擊次數:3561


溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度標準(zhun)片(pian)的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)數據(ju)是檢定(ding)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)儀(yi)(yi)性(xing)能是否(fou)良好和實驗操作是否(fou)規范的(de)(de)(de)依據(ju),確保溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)度測定(ding)結果有良好的(de)(de)(de)重現性(xing)。本文將綜合考量銳(rui)拓溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)儀(yi)(yi)與其(qi)他品牌溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)儀(yi)(yi)的(de)(de)(de)水楊酸標準(zhun)片(pian)測試結果,根據(ju)國內外(wai)相關研究數據(ju),逐一討論影響(xiang)其(qi)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)結果的(de)(de)(de)因素,并對標準(zhun)片(pian)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)(chu)結果進行合理(li)的(de)(de)(de)判(pan)定(ding)。


 

1. 水楊(yang)酸標準片(pian)溶出釋(shi)放行為分析:


水楊酸標準片屬于非崩解型片劑,因此表面積能夠保持相對穩定,且符合Fickian假設,即釋放的限速過程取決于溶出介質與片劑表面的接觸,而不涉及片劑內部。

根據Nernst和Brunner的擴散層模型,水楊酸片(pian)(pian)的主藥(yao)成分在從藥(yao)片(pian)(pian)表面(mian)釋放,到進入本體溶(rong)液(ye)(溶(rong)媒(mei))的過程中(zhong),會在藥(yao)片(pian)(pian)表面(mian)的周圍形(xing)成一個具有濃度梯(ti)度的擴散層(如圖1):

 

圖1 擴散層(ceng)模型(xing)示意圖

根據擴散(san)層(ceng)模(mo)型的(de)(de)(de)溶出率(lv)計算(suan)公式(如圖2),由(you)于水(shui)楊酸標準片的(de)(de)(de)溶出過程(cheng)中表面積(S)和溶媒(mei)體積(V)是(shi)相(xiang)對固定的(de)(de)(de),故擴散(san)層(ceng)的(de)(de)(de)厚度(du)(du)(h)和擴散(san)層(ceng)兩邊(bian)的(de)(de)(de)濃(nong)度(du)(du)差(Cs-C)是(shi)影響溶出率(lv)的(de)(de)(de)主要(yao)因(yin)素(su):溶出率(lv)與擴散(san)層(ceng)兩邊(bian)的(de)(de)(de)濃(nong)度(du)(du)差(Cs-C)成正比,與擴散(san)層(ceng)的(de)(de)(de)厚度(du)(du)(h)成反比。

 

圖(tu)2 擴散層模型(xing)的溶出率計算公式

 

2. 影響水(shui)楊酸(suan)標準(zhun)片測定結果的因素


2.1 儀器機械性能

相關研(yan)究有(you)不(bu)少文(wen)獻,例如(ru)《Simulating the HydrodynamicConditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus》的(de)研(yan)究結果(guo)顯示,溶出(chu)儀機(ji)械(xie)(xie)性(xing)能的(de)偏離會引起溶出(chu)杯(bei)內溶媒流(liu)體力學的(de)變(bian)化,從而影響溶出(chu)率。以下機(ji)械(xie)(xie)性(xing)能指標(biao)偏離標(biao)準越大,溶媒流(liu)體力學狀態越不(bu)穩定,藥片表面受到的(de)剪切力變(bian)大,擴(kuo)散層的(de)厚度(du)變(bian)薄,導致溶出(chu)率增加:

(a)轉軸的垂直度

(b)槳(jiang)和轉籃的搖(yao)擺度

 

2.2 標準片的位置

如(ru)圖3所示,溶(rong)(rong)(rong)出(chu)杯中溶(rong)(rong)(rong)媒的(de)流體力學狀態不是均勻的(de),標準片理論溶(rong)(rong)(rong)出(chu)位(wei)置(zhi)(轉軸正下(xia)方,杯底中心(xin)位(wei)置(zhi))的(de)流速會比其他位(wei)置(zhi)低(di)。以下(xia)參數的(de)偏(pian)離會導致標準片無法(fa)處于理論溶(rong)(rong)(rong)出(chu)位(wei)置(zhi),藥(yao)片表面受到(dao)流體速度(du)變(bian)大,擴散層的(de)厚度(du)會變(bian)薄,導致溶(rong)(rong)(rong)出(chu)率增加(jia):

(a)轉(zhuan)軸的同(tong)軸度(藥片偏(pian)離(li)轉(zhuan)軸正下方(fang))

(b)溶(rong)出杯垂直度(du)(藥片偏離(li)溶(rong)出杯中(zhong)心位(wei)置(zhi))

(c)投藥(yao)時藥(yao)片(pian)沒有落到杯(bei)(bei)(bei)底(di)中(zhong)(zhong)心位置,或杯(bei)(bei)(bei)底(di)設計不合理導致的藥(yao)片(pian)在溶媒(mei)攪動(dong)(dong)過程中(zhong)(zhong)漂(piao)離(li)中(zhong)(zhong)心位置。銳拓溶出儀的溶出杯(bei)(bei)(bei)底(di)有經過專業的設計優化,同等條件下,藥(yao)片(pian)更容易落入杯(bei)(bei)(bei)底(di)中(zhong)(zhong)心位置,且(qie)攪動(dong)(dong)過程中(zhong)(zhong)不易漂(piao)移。

 

 

圖(tu)3 溶出杯(bei)內流體力學(xue)圖(tu)(槳(jiang)法(fa))


2.3 探(tan)頭(tou)/取樣針的影響

根(gen)據(ju)文獻《Dissolution ofprednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USPdissolution testing apparatus 2》的研(yan)究結果,在溶(rong)出(chu)測試(shi)過(guo)程中,有探頭駐留在溶(rong)媒中時(shi),會(hui)增加(jia)片(pian)劑的溶(rong)出(chu)度。

此文獻(xian)指出,造成此結果(guo)的(de)(de)原(yuan)因是探頭的(de)(de)存在(zai)會形成擋板(ban)效(xiao)應,增加了流(liu)體的(de)(de)徑向(xiang)和軸向(xiang)流(liu)分(fen)量,并導致溶出杯內流(liu)體動(dong)力不(bu)對稱,產生擾(rao)流(liu),藥(yao)片表面受到的(de)(de)剪切力會增大(da),擴散(san)層的(de)(de)厚度變薄,導致溶出率增加。另(ling)外,如果(guo)產生的(de)(de)擾(rao)流(liu)比較大(da),甚(shen)至會讓藥(yao)片在(zai)溶媒(mei)攪動(dong)過(guo)程(cheng)中漂離中心位置。

同(tong)理,駐留(liu)式取(qu)樣(yang)針同(tong)樣(yang)會產(chan)生這種擾流現象(xiang),導致溶出結果偏高。

有(you)鑒(jian)于此,銳拓溶出儀(yi)標(biao)準(zhun)規格的探頭/取樣針(zhen)均采取非駐(zhu)留式設(she)計(ji),僅(jin)在(zai)取樣時伸(shen)入溶媒(mei)中,避免因長時間駐(zhu)留產生的擾(rao)流現象,把探頭/取樣針(zhen)的影響降到低。

 

2.4 溶媒溫度(du)

溶媒溫度(du)的(de)變化會影響主藥成分的(de)溶解度(du),從而影響飽和濃度(du)Cs。所(suo)以溫度(du)越高,Cs-C的(de)值越高,溶出(chu)率越高。

根據(ju)文(wen)獻(xian)《新水楊酸溶(rong)出度標(biao)準(zhun)片的標(biao)定與評(ping)價》的實驗數據(ju),溶(rong)媒設定溫度由37.0℃上升(sheng)至37.5℃,溶(rong)出率平均(jun)增加(jia)0.5% ~ 1%。

但是實際測試過(guo)程中的(de)(de)(de)溶媒(mei)溫度(du)(du)會(hui)在(zai)(zai)一定范圍內(nei)波動,很難(nan)恒(heng)定在(zai)(zai)某一個溫度(du)(du)值。銳拓溶出儀(yi)通過(guo)實時監(jian)控溶媒(mei)溫度(du)(du)的(de)(de)(de)方(fang)式(如圖4),確(que)保溶媒(mei)溫度(du)(du)的(de)(de)(de)波動可(ke)以(yi)控制在(zai)(zai)37±0.5℃的(de)(de)(de)范圍內(nei),以(yi)免(mian)對溶出實驗造(zao)成干擾。上述(shu)文獻指出,如果溫度(du)(du)能夠控制在(zai)(zai)37±0.5℃的(de)(de)(de)范圍內(nei),溫度(du)(du)對溶出率的(de)(de)(de)影響可(ke)以(yi)忽略(lve)。

 

圖4 銳拓溶出儀溫度(du)連(lian)續監(jian)控

 

2.5 轉速

轉(zhuan)(zhuan)速同樣(yang)會影響溶(rong)(rong)媒(mei)流(liu)速和藥片表面受到(dao)的剪切力。例如,根據(ju)(ju)文(wen)獻(xian)《Computational FluidDynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate,Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究數據(ju)(ju),攪拌轉(zhuan)(zhuan)速與溶(rong)(rong)出杯內溶(rong)(rong)媒(mei)流(liu)速成線性正相關,并影響溶(rong)(rong)媒(mei)達(da)到(dao)流(liu)體力學穩定狀(zhuang)態的時間和溶(rong)(rong)出杯內樣(yang)品混合(he)均勻程度。根據(ju)(ju)文(wen)獻(xian)《國(guo)內外(wai)溶(rong)(rong)出度試驗用標(biao)準(zhun)片的研究及應(ying)用》的實驗數據(ju)(ju),在75轉(zhuan)(zhuan)/分鐘(zhong)(zhong)到(dao)125 轉(zhuan)(zhuan)/分鐘(zhong)(zhong)之間,溶(rong)(rong)出率與轉(zhuan)(zhuan)速成正比(bi)。轉(zhuan)(zhuan)速每升高(gao)1轉(zhuan)(zhuan)/分鐘(zhong)(zhong),溶(rong)(rong)出率增加約0.2%。

銳(rui)拓溶(rong)出(chu)儀(yi)的(de)(de)(de)轉(zhuan)(zhuan)軸驅動馬達(da)采(cai)樣(yang)用(yong)高精度步進電機控(kong)(kong)制(zhi),將轉(zhuan)(zhuan)速(su)的(de)(de)(de)誤差控(kong)(kong)制(zhi)在(zai)小的(de)(de)(de)范(fan)圍。與此(ci)同時(shi)(shi),儀(yi)器還自帶(dai)轉(zhuan)(zhuan)速(su)測(ce)量部件(jian),實(shi)時(shi)(shi)監(jian)控(kong)(kong)測(ce)試過程中的(de)(de)(de)轉(zhuan)(zhuan)速(su)變化(如圖5)。經(jing)過全國各地客戶長時(shi)(shi)間的(de)(de)(de)使用(yong)檢驗,銳(rui)拓溶(rong)出(chu)儀(yi)的(de)(de)(de)轉(zhuan)(zhuan)速(su)誤差可以控(kong)(kong)制(zhi)在(zai)±0.3轉(zhuan)(zhuan)/分鐘的(de)(de)(de)范(fan)圍內(nei),對溶(rong)出(chu)率的(de)(de)(de)影響極(ji)低。

 

圖5 銳拓溶出(chu)儀轉速連續監控

 

2.6 氣泡干擾

藥典和水楊酸標(biao)準片(pian)說明書均(jun)有明確規定(ding)溶(rong)媒(mei)需要在(zai)使用前脫氣(qi)(qi)處理。這是(shi)因為未脫氣(qi)(qi)的(de)溶(rong)媒(mei)會讓標(biao)準片(pian)表面產(chan)生(sheng)氣(qi)(qi)泡,藥片(pian)可以參與(yu)溶(rong)出的(de)總(zong)表面積(S)下降,導致溶(rong)出結果偏低。

 

2.7 濾膜干(gan)擾

濾膜可(ke)能會(hui)對水(shui)楊酸標(biao)準片的(de)主藥成分產生吸附(fu)效應,導致溶(rong)出(chu)(chu)結果偏低(di)。不同種類的(de)濾膜吸附(fu)效應不一樣,使用(yong)前需充(chong)分潤洗飽和(he),排(pai)除濾膜吸附(fu)的(de)干擾。銳拓溶(rong)出(chu)(chu)儀(yi)擁(yong)有初濾液(ye)排(pai)放技術,可(ke)以在線自動完成0.45μm針頭過濾器(qi)的(de)預(yu)潤洗飽和(he)的(de)動作,使溶(rong)出(chu)(chu)實驗(yan)更加穩定(ding)。

另外,由(you)于水楊酸(suan)標準片(pian)屬于非崩解(jie)型片(pian)劑,根據文獻《關于水楊酸(suan)溶出度校(xiao)正片(pian)測定操作問題的(de)探討》,使用濾(lv)紙、濾(lv)頭和儀器自帶(dai)的(de)柱狀(zhuang)濾(lv)芯(xin),溶出結(jie)果均無明顯差異。

 

2.8 振動

溶(rong)出儀的(de)安裝位(wei)置應該足夠(gou)穩定,且遠離振(zhen)動(dong)源(yuan),防止晃(huang)動(dong)或振(zhen)動(dong)對(dui)溶(rong)出測試造成影響。同(tong)時,在運行期(qi)間,儀器本身也不可以有明顯的(de)振(zhen)動(dong)。這是因為振(zhen)動(dong)的(de)能(neng)量(liang)會加(jia)速樣品的(de)溶(rong)出,有研究數據顯示,儀器振(zhen)動(dong)會使溶(rong)出率(lv)會增(zeng)加(jia)5 ~ 10%。

 

3. 總結&討(tao)論


上述的影響因素中,氣泡、濾膜、環境振動等影響因素,可以在測試開始前采取適當的方式排除。而儀器機械性能、標準片位置、探棒/取樣針、溶媒溫度、轉速、儀器振動等影響因素是反映儀器性能的指標,需要通過水楊酸標準片溶出測試來評估。

由(you)于(yu)我(wo)國的(de)水楊酸(suan)標(biao)(biao)準片(pian)的(de)溶(rong)出(chu)范(fan)圍(wei)是(shi)根據多間實(shi)驗室協(xie)作(zuo)標(biao)(biao)化的(de)結果(guo),采用數學統計(ji)的(de)方(fang)法進(jin)行確(que)定的(de)。所以,如果(guo)溶(rong)出(chu)儀的(de)水楊酸(suan)測(ce)試(shi)結果(guo)接近標(biao)(biao)準片(pian)溶(rong)出(chu)范(fan)圍(wei)的(de)中值(zhi),只(zhi)能說明此結果(guo)接近標(biao)(biao)化實(shi)驗室結果(guo)的(de)平均水平,并不可以由(you)此推斷溶(rong)出(chu)儀的(de)性(xing)能。

考慮到標(biao)化實驗室的(de)(de)(de)(de)實驗環境(jing)和人員操(cao)作(zuo)一般(ban)都是規范的(de)(de)(de)(de),環境(jing)和操(cao)作(zuo)因(yin)素不是主(zhu)要(yao)影響結(jie)(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)因(yin)素。此時溶(rong)出(chu)儀性能偏離越大,影響溶(rong)媒流(liu)體力學的(de)(de)(de)(de)因(yin)素越顯著,水楊酸(suan)標(biao)準片的(de)(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)率就有可能越高。所以,溶(rong)出(chu)儀性能好的(de)(de)(de)(de)標(biao)化實驗的(de)(de)(de)(de)溶(rong)出(chu)結(jie)(jie)果(guo)會(hui)比較低(di)。

由此可(ke)見,在執行水楊酸標(biao)準片測試時,應(ying)(ying)該盡(jin)量避免人員操作和實驗(yan)環境對測試的(de)影(ying)響,讓(rang)標(biao)準片測試結(jie)果(guo)(guo)能(neng)(neng)夠真實反映溶(rong)出儀(yi)(yi)的(de)真實性能(neng)(neng)水平。同時,如果(guo)(guo)標(biao)準片溶(rong)出率較(jiao)高(gao),或存在逐年升高(gao)的(de)趨(qu)勢,應(ying)(ying)該考慮溶(rong)出儀(yi)(yi)中是否(fou)存在導致溶(rong)媒流體力(li)學(xue)不(bu)穩定的(de)因素,或儀(yi)(yi)器性能(neng)(neng)是否(fou)逐步衰退。而機械性能(neng)(neng)、溫(wen)度、轉速更加穩定,儀(yi)(yi)器設計經過流體力(li)學(xue)優化的(de)銳拓溶(rong)出儀(yi)(yi),可(ke)以將上述不(bu)良因素降到低,為你(ni)提供更加穩定可(ke)靠的(de)溶(rong)出實驗(yan)結(jie)果(guo)(guo)。

 

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